開山之作造假！Science大曝Nature論文學術不端，恐誤導全球16年

楊凈 明敏 發自 凹非寺

量子位 | 公眾號 QbitAI

2006年在Nature上發表的開山之作，如今被曝造假！

Science最新專題報告披露，論文實驗結果存在篡改痕迹。

其最壞的影響是，它將誤導本世紀以來該領域研究長達16年。

這篇論文直接證明了阿爾茲海默症研究一個重要假說，時至今日，被引用數已超過2300次。

而它的直接受益者——第一作者，之後更是獲得巨額支持：4年間獲77.4萬美元經費，以及700萬美元的補助，累計5200多萬元經費。

消息一出，瞬間引起了軒然大波：震撼全Science了。

還有人擔心這麼大的「學術爆雷」，會影響到那些相關領域的學生畢不了業。

不過還少不了一群看熱鬧不嫌事兒大的網友：Science和Nature打起來呀！

那麼Cell恐怕是在吃瓜席第一位了。（Doge）

不過這裡還是要為Science說句「公道話」，因為他們還發現當事方一作還有20多篇論文存在數據造假的情況，並不單指Nature一篇。

論文實驗圖有被篡改痕迹

此次涉及到的核心論文，2006年在Nature上發表。

論文提出，一種特定的β-澱粉樣蛋白寡聚體Aβ*56會損傷大腦記憶，或許會是誘導阿爾茲海默症的關鍵物質。

研究人員表示，他們在轉基因小鼠身上發現了這種物質，並將它提取純化、注射到了年輕健康小鼠體內，結果顯示小鼠記憶力功能出現下降。

當年，這一物質的發現，為澱粉樣蛋白假說提供了有力證據。

該假說提出，在阿爾茲海默症患者的大腦內，澱粉樣蛋白（Aβ）聚集後形成的寡聚體會形成斑塊，從而導致神經元纖維纏結、神經元丟失等。

但從如今的調查結果來看，這篇論文中關於Aβ56實驗結果的*關鍵結果圖有重大造假嫌疑——

實驗結果中竟然出現了幾乎完全一致的條帶。

針對圖中紅框圈出的部分，調查人員計算兩行條帶合併波段之間的關係強度，結果顯示其相關性達0.98（1代表完全一致），「幾乎不可能是自然發生的事件」。

在論文中，作者正是通過這張結果圖論證，隨着老年痴呆小鼠年齡的增加，其體內Aβ*56的水平也在增加。

分子生物學家、知名學術打假人Elisabeth Bik表示，可能最初實驗時作者並沒有獲得預期結果，所以把數據篡改成了更符合假設的情況。

這就更進一步加深了學界對於Aβ*56的懷疑。

要知道，在過去十餘年中，不少專家都在質疑純化Aβ*56研究的真實性。

美國肯塔基大學阿爾茲海默病專家Donna Wilcock表示，這種寡聚體的性質非常不穩定，會自發轉化成其他類型寡聚體，提純的樣品中很可能是混合物。

這就導致無法將記憶力下降的癥狀，完全歸結到Aβ*56上。

此前學界甚至都在懷疑，Aβ*56是否真的存在。不少實驗室此前都想提取Aβ*56，但鮮少成功。

2008年，澱粉樣蛋白假說的支持者、阿爾茲海默症知名醫生Dennis Selkoe也先後在2篇論文中提到，他沒有在人體內發現Aβ*56。

如今輪到Science出面，不單是實驗成果無法復現，更牽扯到這個「巨人的肩膀」可能不復存在。

可能誤導全球研究16年

前面提到，這篇「開山之作」直接驗證了澱粉樣蛋白假說。

至此之後，學界產業界開始豪擲重金押注於此。

據Science消息，當時NIH（美國衛生研究院）對「澱粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病」的支持，從0上升到去年的2.87億美元，摺合人民幣18億元。

而在今年，NIH在澱粉樣蛋白的項目上花費了約 16 億美元（約合108.14億人民幣）。

這個數額，直接佔到阿爾茲海默症研究總資金的一半。

這當中還不計科學家在這一領域上貢獻的想法和思考。過去十多年中，有研究者曾嘗試通過降低澱粉樣蛋白來治療阿爾茲海默症。不過據《認知心理學》書中描述：

他們的嘗試就像坐過山車一樣：在動物模型中證明有效的治療方法到人類患者中卻是無效的。

△圖源：知乎網友@江雪晴Cherry

在諾獎得主、斯坦福神經科學家Thomas Südhof看來，這是最直接、最明顯的損害了。

知乎網友@君子朝歌認為，此次造假讓阿爾茲海默症研究領域退回到10年前，學術再次分為神經免疫假說、炎症假說和澱粉蛋白變性假說。

另外，還表示澱粉樣蛋白的假說仍然不能被證偽，被實錘的是澱粉樣蛋白的一種亞型「Aβ*56」

而對於產業界來說，諸多製藥公司都基於這一假說開發過藥物。要知道，新葯研發成本高，周期長而若是藥物無法證明有效，一切流程都顯得毫無意義。

值得一提的是，本次調查的發動者，正是源於一次對藥物研究的質疑。

來自范德堡大學的大哥Matthew Schrag，此前因批評過一款FDA批准的Aβ抗藥物而聲名狼藉，他找到了一名志同道合的律師。

這名律師正調查一種正在臨床試驗的藥物Simufilam，開發商聲稱，藥物能改善認知能力，通過修復一種可阻斷Aβ沉積的蛋白質。

而他們懷疑，這背後的研究存在欺詐性，於是乎利用現有的醫學知識儲備展開了調查。

不過也有網友認為，此次造假並沒有太大的影響，業界目前比較認可的是Aβ*42與阿爾茲海默症的關係。

哈佛大學神經學家表示，雖然Aβ*56結果存疑，但希望大家不要對澱粉樣蛋白假說完全放棄。

不過他也提到，如果現在幾個臨床藥物實驗都失敗了，這一假說可能會被雪藏。

目前，Nature已經發佈聲明，開始對這篇論文進行調查。研究團隊所屬學校明尼蘇達大學的一位發言人表示，學校也在審查此事。

值得一提的是，論文一作西爾萬·列斯納（Sylvain Lesné）在這輪學術打假中，被發現了大約有20篇文章有造假嫌疑。

其中有10篇和Aβ*56有關。

調查結果表明，這些論文中至少有12張實驗結果圖片有重大造假嫌疑。

阿爾茲海默症領域知名醫生丹尼斯·賽爾克直言：

我認為（這些圖片）除了人為操縱外，沒有任何其他合理解釋。

與此同時，還有學者還透露，自己在過去和Sylvain Lesné的一次合作中發現他提供的圖像非常可疑，於是要求學生復現這一實驗，但最後都失敗了。

之後，他對西爾萬提出質疑，對方堅決否認。

最終，這篇合著的論文在發表前被撤回，這位學者也和西爾萬斷交。

通訊作者：我對Aβ*56仍有信心

據Science方面透露，該論文的通訊作者華人科學家凱倫·阿西婭（Karen Ashe）拒絕接受採訪。

但她在回復郵件中表示，自己仍然對Aβ*56有信心，並表示自己還在研究Aβ寡聚體結構的相關內容。

與此同時，她認為Science的調查誇大和歪曲了這篇論文對學術界的影響。

我花了幾十年來研究阿爾茨海默症，但是卻發現我的一位同事篡改了圖像，誤導了我和整個學術界。

更讓人痛心的是，一家如此權威的科學期刊，還公然歪曲我的研究成果。

阿西婭是明尼蘇達大學醫學院神經學教授，同時還是該學校阿爾茲海默症研究實驗室主任。

實際上，當年因為這項研究，阿西婭拿到了不少阿爾茲海默症領域的大獎。

在論文發表僅兩周後，她就獲得了獎金高達10萬美元的Potamkin Prize。

之後還獲得了提供5萬美金獎勵+20萬美元研究基金的大都會人壽基金會阿爾茲海默病醫學研究獎。

據悉，阿西婭從美國國立衛生院（NIH）已經獲得了超過2800萬美金（摺合人民幣約1.8億）資助。

另一邊，該論文一作西爾萬（Sylvain Lesné）也因此這項成果而名聲大噪。

2009年，他在明尼蘇達大學成立了一個由NIH提供資金支持的實驗室。

2008-2012年期間，他從NHS獲得了77萬多美元的資金支持用來研究Aβ*56，同時還有700多萬美金用來研究阿爾茨海默症的相關問題。

2020年，他還成為了明尼蘇達大學神經科學研究生項目的主導人。

目前，西爾萬還沒有對外界進行任何回復，相關調查還在繼續。

參考鏈接：
[1]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[2]https://www.startribune.com/senior-university-of-minnesota-scientist-responds-to-fraud-allegations-in-alzheimers-research/600192351/?refresh=true
[3]https://www.zhihu.com/question/544750364

— 完 —

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