近日，四川大學華西基礎醫學與法醫學院丁楅森團隊聯合曹中煒研究員，中國醫學科學院北京協和醫學院王辰院士和北京泰德製藥公司等在Cell發表最新成果。團隊研發的首創新葯TDI01已完成臨床驗證，為靶向血管的抗纖維化新葯研發提供了從理論到臨床的堅實基礎。
肝纖維化是慢性肝病向肝硬化與肝癌發展的必經之路與關鍵轉折點，一旦進入此階段，疾病將加速邁向不可逆的終末階段，嚴重威脅患者生命。在疾病狀態下，肝臟的自我修復機制失衡，活化的肝星狀細胞（HSC）持續轉化為肌成纖維細胞，導致細胞外基質過度沉積，從而驅動纖維化發展。這一過程在代謝相關脂肪性肝炎（MASH）中尤為普遍。
當前，MASH治療藥物主要着眼於改善代謝與炎症，在直接逆轉纖維化方面作用有限。因此，尋找能夠直接干預纖維化進展、且可成藥的核心治療靶點，是領域內亟待突破的關鍵瓶頸。
研究路線圖
為實現這一治療目標，尋找可干預的分子靶點成為研究的關鍵。團隊構建了肝纖維化first-in-class新葯研發的完整閉環：從發現血管微環境核心靶點ROCK2，到闡明其通過“血管旁分泌”信號驅動疾病的機制，最終以此為基礎首創新葯TDI01。
ROCK2在肝血管內皮細胞和血管周肝星狀細胞上調
相較於傳統抗纖維化策略多抑制膠原合成或促進基質降解，ROCK2選擇性抑製劑為肝纖維化治療領域開闢了新的方向。選擇性抑制血管ROCK2從上游阻斷纖維化信號通路的傳導，修復功能失調的血管微環境Angiocrine功能，阻斷驅動纖維化的核心旁分泌信號，從而抑制纖維化的自我維持循環。
First-in-class ROCK2選擇性抑製劑在大動物模型中逆轉肝纖維化
從Angiocrine機制到臨床驗證，這項工作不僅證實了靶向血管微環境策略的可行性，更完成了從靶點發現到人體臨床試驗的first-in-class新葯閉環研究。
丁楅森教授，四川大學華西基礎醫學與法醫學院副院長，入選教育部重要人才計劃特聘教授。他長期從事器官修復中的血管微環境研究工作，發現血管內皮表達旁分泌分子形成微環境調控肝和肺再生和纖維化，並將該功能定義為Angiocrine。
四川大學華西基礎醫學與法醫學院所取得的系列創新突破，源於其長遠的戰略布局與堅實的學科基礎。近年來，學院持續圍繞腫瘤等慢性重大疾病、心腦血管重大疾病發病機制研究，輻射損傷機制與診療新技術研究，毒（品）物質檢測技術與毒性作用機制研究及死亡與損傷的精準鑒識技術研究等領域開展原始創新前沿探索，獲多項國家級、省部級科研獎勵。
《光明網》報道學院科研成果
學院現建有基礎醫學、法醫學兩個國家級一流本科專業，是全國唯一擁有兩名法醫學國家級教學名師的高校。依託國家級實驗教學示範中心，學院以國家拔尖計劃2.0和強基計劃為引領，着力培養基礎醫學領域的拔尖創新人才。人才培養成效顯著，學生深造率連續三年位居全校第一，深造學生均進入國內外知名高校繼續攻讀學位。
當實驗室的燈火照亮病床邊的希望，科學的溫度便在這一刻悄然傳遞。在四川大學，前沿探索與人才培養同頻共振，基礎研究與臨床轉化雙向奔赴。
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素材來源：四川大學官網/官微、四川大學華西基礎醫學與法醫學院、四川大學e教務
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