《自然·代謝》：科學家發現維生素B5促進乳腺癌進展的原因！

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眾所周知，腫瘤是異質性的。

近年來，單細胞測序技術和空間基因組學的飛速發展，讓我們對腫瘤的異質性有了更清晰的認知。這些進步也讓科學家有機會了解腫瘤的進化、分類和耐葯等問題。

腫瘤的代謝，也是近年來研究的熱點領域。既然腫瘤是異質性的，那麼腫瘤的代謝必然也是異質性的。不過，目前科學家對於腫瘤代謝異質性的認知還比較少。加深對腫瘤代謝異質性的了解，有望催生新的癌症治療方法。

近日，由弗朗西斯·克里克研究所Mariia Yuneva和Peter Kreuzaler領銜的研究團隊，在著名期刊《自然·代謝》發表一項重要研究成果[1]。

他們發現，在人類和小鼠三陰性乳腺癌組織中，癌基因MYC高表達的區域，癌細胞中多種維生素轉運體SLC5A6表達上調，導致癌細胞對維生素B5的攝取增加，並將其轉化為輔酶A，加強三羧酸循環，促進癌細胞的增殖和生長。

好消息是，限制維生素B5的攝入，會導致許多由MYC介導的代謝變化發生逆轉，並導致腫瘤生長受阻。這意味着，有望從這個角度入手，開發出靶向乳腺癌代謝的抗癌藥物。

論文首頁截圖

為了探索乳腺癌的代謝異質性，Yuneva團隊基於由WNT1驅動的三陰性乳腺細胞系，構建了兩個新的細胞系：一個是表達超生理水平MYC的WM^high（表達紅色熒光蛋白tdTomato），另一個正常表達MYC的WM^low（表達綠色熒光蛋白eGFP）。如果將兩個細胞系混在一起的話，就是WM^mix。

在上述兩個單細胞系和一個混合細胞系的基礎上，他們構建了三個不同類型的乳腺癌小鼠模型。隨後，他們檢測了三種乳腺癌腫瘤模型的代謝物分布情況。和預期的一樣，WM^high和WM^low單細胞系形成的腫瘤代謝物分布一致性較好，而WM^mix形成的腫瘤代謝物與癌細胞克隆一樣出現分區情況。

三種不同腫瘤模型的代謝和克隆差異

在上述數據的基礎上，Yuneva團隊證實了他們採用的研究方法是穩健可靠的。接下來，他們就開始尋找腫瘤克隆一致性帶來的代謝差異。

通過對大量代謝通路進行分析，他們發現與WM^high相關性最強的是泛酸（維生素B5，或者PA）。眾所周知，泛酸是輔酶A（CoA）的前體，許多關鍵的代謝途徑都需要輔酶A，包括著名的三羧酸循環以及脂肪酸的生物合成和氧化。因此，他們決定研究泛酸-輔酶A軸與MYC介導的新陳代謝之間的關係。

WM^high與泛酸在空間上重疊

為了保險起見，在深入研究之前，Yuneva團隊先研究了人體組織樣本中WM^high與泛酸的關係。

他們發現，在MYC水平最高或MYC轉錄特徵較強的患者來源異種移植模型（PDXs）中，泛酸水平較高。此外，泛酸水平高也與原發性人類乳腺癌活檢組織MYC高表達區域密切相關。這些來自人體的數據，支持他們進一步研究MYC與泛酸代謝之間的聯繫。

在人乳腺癌組織樣本中，WM^high與泛酸在空間上也是重疊的

隨後，他們使用了一種結合了熒光顯微鏡、電子顯微鏡和納米級二次離子質譜（NanoSIMS）的超高分辨率質譜成像技術，證實在WM^high區域觀察到的泛酸水平升高，是由於細胞自主增加了對泛酸的攝取，然後利用泛酸合成輔酶A等下游代謝產物。

成像結果

從機制上講，MYC作為一種轉錄調控因子，在高表達的情況下會促進多種維生素轉運體SLC5A6表達增加，進而促進癌細胞對泛酸的攝取，並將泛酸轉化成輔酶A，加強三羧酸循環，促進癌細胞的增殖。

Yuneva團隊還發現，將乳腺腫瘤細胞系4T1放在缺乏泛酸的條件下培養，它們會停止增殖；而補充輔酶A，可以恢復4T1的增殖。這說明，癌細胞需要泛酸的下游代謝產物輔酶A來維持生長。

類似地，小鼠體內的研究也發現，不含泛酸的飲食會限制WM^mix腫瘤的生長。

泛酸對細胞系和腫瘤生長的影響

總的來說，Yuneva團隊這項研究發現，在乳腺癌細胞中，MYC通過直接上調轉運體SLC5A6的水平，增加了腫瘤內泛酸的水平，而且這是支持MYC調節癌細胞增殖和生物合成程序所必需的。

考慮到T細胞的活性也需要高水平的輔酶A，因此Yuneva推測，MYC高表達乳腺癌細胞通過增加對泛酸的吸收，一方面促進自身的增殖，另一方面也限制了免疫細胞的抗癌活性。

參考文獻：

[1].Kreuzaler P, Inglese P, Ghanate A, et al. Vitamin B5 supports MYC oncogenic metabolism and tumor progression in breast cancer. Nat Metab. 2023. doi:10.1038/s42255-023-00915-7

本文作者丨BioTalker