現代的化學合成已經達到分子水平，也就是說可以利用少量的原子或分子進行超大分子和微結構的組裝，而不是在試管中用大劑量的物質通過提供一種整體環境（高溫高壓催化劑等）而進行的傳統化學合成，但在化學自組裝這個層次，原子和分子的熱運動都非常劇烈，合成形成的分子其化學結構和物理結構都非常豐富和複雜，從而有很多問題亟帶解決，下面就來科普這個問題：
圖1 從積木組裝到3D打印再到分子自組裝（侵刪）
18. 我們能在化學自組裝的道路上走多遠？How Far Can We Push Chemical Self-Assembly? https://www.science.org/doi/10.1126/science.309.5731.95
現在大多數人都已經知道，物質都是由很小的原子組成的。然而大多數物理學家其實並不太關心這些物質是怎麼被製造出來的，而是關心由各種物質組成的自然界背後有哪些運動規律和變化秘密，也就是更喜歡研究支配自然界中紛繁複雜的物質運動和變化的規律。然而化學家則不同，化學家喜歡造物，迷戀於揭示自然界各種物質是怎麼被上帝造出來的，用專業的詞語說就是喜歡合成。
從現代的學科分類來看，至少目前還沒有出現所謂的合成天文學或合成物理學，所以化學和物理一直以來都是兩個截然不同的研究領域。當然物理學家做實驗也要製造東西和樣品，但大多數都是宏觀層面的組裝，經常採用機械切削的物理方法，最多加熱融化鍛造一下，即採用從宏觀尺度到微觀尺度的從上而下的方法。而化學家則更關心怎麼從微觀層面“切削和合成”新分子或新物質，即從微觀尺度到宏觀的從下到上的方法，而他們的方法則被稱為化學方法。所以化學家們一直以來總是在分子合成方面想方設法尋找新的技術和方法。
圖2 物理和化學兩種不同的方法（來自網絡侵刪）
從“鍊金術”開始到現在已經過去了100多年的時間，化學家們都一直迷戀於利用加熱、加壓、加催化劑的化學方法把分子的共價鍵打斷，成功讓原子之間通過共享電子形成的共價鍵發生斷裂又讓另一些原子結合形成新的共價鍵，從而合成不同的分子。利用這種化學的合成方法，化學家們已經學會了將多達1000個原子自由組合成任何一種他們喜歡的分子結構。
儘管化學家們所掌握的高能分子合成方法已經給人們留下了深刻的印象，但與我們周圍充滿各種各樣複雜物質形態的自然界相比，化學家們分子層面的合成在大自然面前簡直就是不值一提。在自然界，所有的物質形態，小到細胞大到雪松樹，它們都是由無數小分子通過弱相互作用連接在一起構成的。 這些弱的相互作用，如氫鍵、范德瓦爾斯力以及π-π相互作用等等，控制着所有物質形態的組裝和成形，包括DNA分子的雙螺旋結構、蛋白質的合成（如圖3所示）到一個個水分子相互結合形成液態的水。 這種存在於分子間的微妙的力不僅能驅動分子運動，還能使分子自發聚集在一起組裝成為更為複雜的結構。
圖3 人體細胞中通過氨基酸來組裝血紅蛋白的過程（圖片來自網絡侵刪）
磷脂分子會自組裝結合在一起形成細胞膜，細胞會自組裝結合在一起形成組織和器官， 組織器官會自動組裝在一起形成整個生物體。 但是直到今天，化學家們的化學合成能力依然停留在分子水平，還遠沒有達到接近自然界造物的常規水平，甚至自然界中那些看似普通的物質如細胞膜，化學家們都無法人為地控制並輕鬆地合成。 那麼化學家們在實驗室里已經成功合成成千上萬種不同的無機物和有機物，難道他們沒有打算利用自然界這種稀鬆平常的自組裝方法去合成分子水平以上更為複雜的物質結構嗎?
其實，不用擔心，他們早已開始這方面的工作了。 在過去的30年里，化學家們在認識非共價鍵合成的基本規則方面已經取得了重大進展。 比如在這些規則中有一條是：物以類聚。相似的分子更喜歡相似的分子，也就是具有相似性質的分子結構傾向於聚集在一起，這個我們可以在疏水和親水的相互作用中看到這一點。脂類分子間親水和疏水的相互作用促使水中的脂類分子頭和尾分別會聚集在一起構成兩層膜的結構，從而形成包圍在細胞周圍的保護層。 磷脂分子油性的疏水性尾部會自發聚在一起，以避免與水的任何接觸，而它們有極性的親水的頭部則聚集在一起全部面向液體（如圖4所示）。 另一條規則是：自組裝由更為節約能量的反應所左右。排除那些分子不合適的結構，分子們會自行通過合適的低能量輸入反應組裝形成複雜而有序的結構。
圖4 磷脂分子結構和自組裝的分子膜（圖片來自網絡侵刪）
現在化學家已經學會利用這些規則來設計具有適度複雜性的自組裝體系。 例如能攜帶藥物的脂質體，這種分子體系由類似於細胞膜的磷脂雙分子層構成，在商業上被用於將藥物運送到患者的癌變組織。另一種利用自組裝形成的分子叫做輪烷(rotaxanes)，它可以在兩種穩定的狀態之間來回振蕩（如圖5所示），有望在未來製造成分子開關，應用於將來的分子生物計算機的核心部件。
圖5 輪烷(rotaxanes)及其兩個不同的狀態（圖片來自網絡侵刪）
但是，由於計算機電路小型化和納米微加工技術的不斷發展，人們對複雜性的需求在不斷增長。 隨着計算機芯片加工尺寸的不斷縮小，製造這些越來越小部件的成本正在不斷飆升。 現在，芯片製造公司普遍採用的方法依然是通過將材料物理削減到所需的尺寸來製造結構，例如普遍採用光刻或電子束刻蝕這種從上至下(Up down to bottom)的物理方法進行微加工（如圖6所示）。 然而，從某種程度上說，用化學這種從下至上(Bottom up)的方法去設計和製造複雜的微觀結構能使微加工工藝變得更加經濟便宜。
圖6 計算機的從上到下的光刻工藝（來自網絡侵刪）
同時自組裝技術也是構建各種納米複雜結構唯一實用的方法。然而，為了確保分子組件正確地組裝起來卻並不是一件容易的事情。由於分子間自組裝的作用力非常微弱，自組裝的分子可能會被約束在一種不需要的能量構象之中，致使組裝過程中的缺陷無法避免。所以任何依賴於自組裝的系統都必須能夠容忍這些缺陷的存在，或者能夠有效地修復這些自組裝導致的缺陷。為了解決這個問題，生物體又一次在DNA組裝中給我們提供了非常好的例子。細胞在組裝DNA分子的時候，酶會在細胞分裂過程中幫助複製DNA鏈，然而它們在複製中總是會出現錯誤。例如它們偶爾會在本應該插入T鹼基的地方插入A鹼基。其中有些錯誤沒有被發現，但大多數錯誤都會被DNA修復酶捕捉到，這些酶會重新掃描新合成的DNA鏈並及時糾正複製中出現的錯誤。
圖5 人體細胞中DNA組裝過程（侵刪）
但像DNA複製中這樣的策略對於化學家來說是不容易被效仿的。 但如果他們想要從分子層面從頭開始至下而上地構建複雜有序的系統結構，它們就必須習慣用自然界的方式去思考分子組裝的一些問題。然而究竟我們能不能利用分子自組裝的技術製造出可靠的芯片，或製造出能夠在血管組織中穩定安全工作的納米機器人，或生產出具有活性的細胞甚至生物組織，這依然需要化學家們進行不斷地嘗試和探索，這條路雖然艱辛但同樣充滿了令人神往的機遇和挑戰。 （文 Robert F. Servic）
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