撰文丨橙子
克羅恩病 (Crohn’s disease，CD)，也叫做炎症性腸病 (inflammatory bowel disease, IBD) ，是一種免疫相關的腸道炎症性疾病，由環境、免疫和細菌等因素在遺傳易感個體上的組合所引起，克羅恩病確切的免疫問題尚不明確【1】。全基因組關聯研究(Genome-wide association studies，GWASs) 成功發現了超過200個和該疾病風險相關的位點，但是大多數發現的位點不定位在基因或者一些具有調控功能的序列有關，只有一小部分位點定位在編碼區域，為克羅恩病的發病機制提供線索。
為了完善以往的GWASs研究結果，並更好地定義克羅恩病的生物靶點，2022年8月29日，來自麻省理工學院，哈佛大學和赫爾辛基大學等多個研究中心的研究人員在Nature Genetics雜誌上發表了題為Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn’s disease susceptibility的文章，共同分析了分析了來自3萬多名克羅恩式病患者和8萬名對照組人群的測序數據，發現了10個與普通型CD發病相關的基因，我們發現先天和適應性免疫細胞以及自噬在CD發病機制中的核心作用外，這些新發現的與CD發病相關的基因提示了間充質細胞在腸道炎症的發展和維持中的作用，為開發治療提供了重要的理論基礎。
這篇文章中，為了進一步揭示GWAS位點，作者使用了來自國際炎症性腸病遺傳學聯盟 (International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium，IIBDGC) 超過35個中心的克羅恩病病例和對照標本進行了大規模的外顯子組測序。主要分析包括35個IBD研究中的18,816例CD病例和來自同一研究的13,412個非IBD對照樣本的外顯子組測序。這些數據在研究過程中使用了兩種不同的外顯子組捕獲平台：Nextera (Illumina) 和Twist (Twist Biosciences)。對兩個外顯子組捕獲平台的數據進行並行調用和質量控制後，作者使用了對數混合模型和標準的逆方差加權元分析對變量進行分析。研究範圍內的顯著性閾值為3 × 10−7。結果發現外顯子變異與IBD顯著相關，其中最顯著相關的變異 (P < 10−10) 正是先前已知的CD變異(或與之相關的連鎖不平衡變異)，表明了作者的分析流程消除了高度相關的假陽性。
為了識別以往研究未涉及到克羅恩病的新位點和已知位點的獨立外顯子關聯信號，作者分析了45個外顯子顯著變異和先前報道的IBD GWAS靶點，發現了一些新CD基因在已知的一系列信號通路，包括自噬，炎症反應功能等的貢獻，同時還發現許多新的相關基因與間充質細胞 (mesenchymal cell, MCs) 在腸道內穩態中的作用有關 ，這一途徑此前未被遺傳研究涉及。
炎症粘膜示意圖，展示了一系列新發現的間充質相關基因及其作用機制
總的來說，在這篇文章中，作者證明了大規模的外顯子組測序可以補充以往的GWASs研究，本研究中發現的新基因進一步證實了先天性免疫細胞和適應性免疫細胞以及自噬在克羅恩發病中的核心作用，並指出了克羅恩病和間充質細胞之間的關聯，為新葯研發以及克羅恩病的治療提供了額外的理論基礎。另外，作者預計，正在進行的針對潰瘍性結腸炎的進一步測序工作將會在明年完成，從而能夠對潰瘍性結腸炎進行更全面的研究。
參考信息及原文鏈接
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Crohn%27s_disease
2. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01156-2
製版人：十一
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