儘管當前PD-1單抗深陷內卷，但O葯、K葯的全球大賣，也充分證明了免疫檢查點在腫瘤治療中的價值。
不過，由於PD-1存在反應率低、不良反應發生率高等問題，使得TIGIT、LAG-3、TIM-3、B7-H3等新型免疫檢查點開啟了新的研發熱潮。其中，以被寄予“下一個PD-1”厚望的TIGIT靶點最負盛名。
即使是在羅氏的TIGIT單抗接連受挫的情況下，賽道熱度仍舊未減。根據Insight數據庫顯示，從全球研發情況來看，截止今日，PD-(L)1之後的幾大免疫檢查點之中，TIGIT靶點仍是頭號研發大熱門。
來自：Insight數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
一、TIGIT抗體葯賽道為何成研發熱門？
TIGIT抗體葯賽道的研發火熱，與其獨特的作用機制，尤其是與PD-1的聯用效果密不可分。
TIGIT是自然殺傷細胞（NK細胞）和T細胞共有的抑制性受體，可與腫瘤細胞上高表達的PVR受體相互結合，介導免疫反應的抑制信號，從而直接抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，效果類似於PD-1對T細胞的抑制作用。
更重要的是，TIGIT可通過多種作用機制抑制固有和適應性免疫，在多種癌症類型的腫瘤浸潤T細胞中高度表達，是腫瘤免疫治療領域極具潛力的靶點。而且，在分子機制層面，也已經驗證了TIGIT單抗和PD-(L)1單抗聯用可取得更好的腫瘤臨床治療效果。
從作用機理來看，TIGIT與PD-1聯用的理論基礎為效應T細胞是殺傷腫瘤的主力軍，主要由幹細胞樣記憶T細胞生成，而幹細胞樣記憶T細胞表達PD-1和TIGIT，並不表達其他負性調節子(如Tim-3)，這就使得TIGIT和PD-1聯用能激活幹細胞樣記憶T細胞，產生源源不斷的效應T細胞。
TIGIT與PD-1聯用的機理 資料來源：2020年5月羅氏投資者會議
總結來看，TIGIT抗體葯賽道之所以成為研發熱門，有幾大方面原因：
首先，PD-(L)1單抗賽道擁擠、市場競爭激烈。據insight數據庫顯示，目前國內已經獲批上市14款PD-(L)1單抗、1款PD-1×CTLA-4雙抗，其中PD-1單抗10款（8款國產、2款進口），PD-L1單抗4款（2款國產、2款進口），在研管線更是不計其數。
其次，PD-1單抗存在響應率較低的問題。在臨床實踐中，PD-1抗體單葯治療腫瘤的響應率仍相對偏低（20%-30%），存在臨床局限性。因此，市場迫切需要尋找新的免疫檢查點靶標及藥物。
再者，相比單葯治療，PD-1單抗與其他癌症療法（如其他免疫檢查點抑製劑、靶向藥物、化療和放療等）的聯合治療，極大地拓寬了PD-1產品在腫瘤領域的覆蓋面，且臨床治療效果更顯著。
基於此，全球葯企紛紛進軍TIGIT抗體葯賽道，使得管線數量愈發增加。根據長江證券研報披露，2020年PD-(L)1聯合療法一共涉及253個靶點(PD-1和PD-L1除外)，較2017年顯著提升（增加了129個）。
與抗PD-(L)1單抗聯用的療法類型與靶點 資料來源：Nat.Rev.Drug.Discov. ，長江證券研究所
之所以TIGIT抗體葯最負盛名，得益於羅氏此前發布了多項PD-L1+TIGIT單抗聯合療法一鳴驚人的臨床結果。
2020年，羅氏在ASCO大會上發布了TIGIT單抗Tiragolumab聯合PD-L1阿替利珠單抗用於一線治療PD-L1陽性轉移性或局部晚期不可切除非小細胞肺癌（NSCLC）患者的II期臨床試驗CITYSCAPE研究數據，結果十分亮眼。
在這項全球多中心、隨機、雙盲的II期臨床中，與僅接受Tecentriq治療的患者組對比，TIGIT + PD-L1組ORR（客觀緩解率）達到31.3%，而Tecentriq單葯患者組僅16.2%；PFS為5.4個月 vs 3.6個月，降低了患者疾病惡化或死亡風險43%。在PD-L1高表達的患者群中，與單獨使用Tecentriq的ORR為17.2%相比，組合療法使患者的ORR達到55.2%，將患者的疾病惡化或死亡風險降低了67%。
2021年12月，羅氏又在ESMO-IO大會上口頭彙報了PD-L1+TIGIT聯合一線治療NSCLC的II期臨床試驗CITYSCAPE的最新數據：經過2.5年的中位隨訪期後，對於PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者，PD-L1聯合TIGIT單抗的ORR為69%，高於PD-L1單葯的24.1%；而且mPFS（中位無進展生存期）分別為4.1個月VS 16.6個月；DOR（中位緩解持續時間）為8.2個月 VS 15.7個月。
CITYSCAPE臨床試驗結果 來自：Insight 數據庫網頁版（http://db.dxy.cn/v5/home/）
二、在TIGIT抗體葯賽道上，先行者羅氏「摔了兩跤」
新葯研發領域，從來不缺乏探索冒險精神，也不缺少臨床試驗失敗的案例。
作為先行者的羅氏，幫助同行們推開了TIGIT抗體葯研發的“大門”，但它自己卻“摔了兩跤”，而且是在同一款靶點藥物上。
羅氏摔的“第一跤”來自2022年3月29日，由其研發的TIGIT單抗Tiragolumab聯合PD-L1單抗Tecentriq和化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的III期臨床SKYSCRAPER-02研究未能達到無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）共同主要終點。這也是全球首個TIGIT三期臨床的失敗。
事實上，小細胞肺癌的治療一直以來都是研發難點。在羅氏的PD-L1+TIGIT聯合療法之前，很多治療小細胞肺癌的研究都沒能達到預期效果。
即便是全球大賣的Opdivo和Keytruda，都分別於2020年底和2021年3月宣布撤回了在美國獲批的SCLC適應症，而且PD-L1產品Tecentriq和Imfinzi聯合化療在SCLC一線治療的臨床獲益也有限。
這主要是由於，小細胞肺癌屬於最具侵襲性的肺癌亞型，存在分化程度低、惡性程度高、侵襲性強、容易形成遠端轉移等顯著特點，從而導致病程進展迅速、生存率低。2/3的患者在被診斷為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）時腫瘤已發生擴散，預後較差，2年生存率低於5%。
羅氏摔的“第二跤”來自2022年5月11日，TIGIT單抗Tiragolumab聯合PD-L1單抗Tecentriq聯用治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期臨床未能達到無進展生存期（PFS）主要終點，另一個主要終點總生存期（OS）尚未成熟。但羅氏仍未放棄，繼續開展這項臨床研究直至下一次計劃內的數據分析。
SKYSCRAPER-01試驗結果 來自：Insight 數據庫網頁版
這就是前文提到的羅氏於去年11月在ESMO-IO大會上發布的一鳴驚人的前期臨床數據。但很可惜，前期亮眼的臨床數據沒有得到延續。
不過，除了這兩項適應症以外，羅氏還針對TIGIT+PD-L1聯合療法進行了其他多項適應症的臨床研究，覆蓋食管鱗癌、宮頸癌、頭頸癌等多種實體瘤。在 III 期臨床試驗中，尚有一項針對食管鱗癌的結果尚未讀出，有望在今年決出結果，而據近期羅氏發布的半年報披露，該公司期待首先在中國遞交Tiragolumab用於食管鱗癌的上市申請。
來自：羅氏官網
實際上，除了PD-L1+TIGIT聯合療法以外，其他PD-1單抗聯合療法也出現過臨床試驗失敗的案例，主要是因為免疫副作用明顯、不良反應發生率高。可見，提升產品安全性，已經成為聯合療法研發的重點。
三、TIGIT抗體葯研發熱度未減，百濟神州領先
不過，羅氏的TIGIT單抗聯合療法接連受挫，並未影響TIGIT賽道的研發熱潮。
根據Insight數據庫全球新葯模塊顯示，當前全球共有53個TIGIT抗體葯項目在開發，其中37個為單抗項目；而進展最快的4個TIGIT單抗都已經處於III期臨床，相應葯企都投入了極大的資源在推進。
目前，全球處於III期研發階段的TIGIT抗體葯，分別是羅氏的Tiragolumab、百濟神州的Ociperlimab、默沙東的Vibostolimab和吉利德/Arcus的 Domvanalimab。
全球處於III期研發階段的TIGIT抗體葯
來自：Insight數據庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
其中，默沙東正在開展TIGIT單抗Vibostolimab（MK-7684）聯用PD-1單抗Keytruda的針對非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床III期研究。
此前，默沙東公布了該藥物早期的臨床試驗數據，結果積極：對於此前未接受過PD-1/PD-L1療法，但至少接受過一種其他療法（73%, n=30/41）的轉移性NSCLC患者中，Vibostolimab聯合Keytruda治療的ORR為29%，mPFS為5.4個月，mDOR未達到；13例表達PD-L1且TPS≥1%患者的ORR為46%，mPFS為8.4個月；12例表達PD-L1且TPS<1%患者ORR為25%，mPFS為4.1個月。
但這次攻克非小細胞肺癌的“好運”能否降臨到默沙東身上，成為一匹“黑馬”，仍有待進一步觀察。
Vibostolimab聯用Keytruda治療NSCLC臨床試驗結果積極 資料來源：默沙東官網，國盛證券研究所
國內方面。TIGIT抗體葯臨床研發進度最快的是百濟神州。
百濟神州的Ociperlimab（BGB-A1217，歐司珀利單抗）早在2020年10月28日就已經進入了臨床III期階段，是繼羅氏之後的全球第2款TIGIT抗體葯，目前正在開展Ociperlimab與替雷利珠單抗聯合用藥治療非小細胞肺癌（NSCLC）的III期臨床，同時針對小細胞肺癌、宮頸癌、食管鱗癌等多項適應症的研發均處於臨床Ⅱ期。截至2021年，公司已對該藥物投入了4億元研發資金。
2021年12月，百濟神州再次與“好夥伴”諾華達成戰略合作，將Ociperlimab在美國、歐盟和日本等地的主要海外權益授權給諾華，獲得3億美元首付款。另外，根據協議，如果後續諾華在限定期限內行使選擇權，以及在實現監管批准里程碑和實現銷售里程碑後，百濟神州將有資格獲得最高合計約24.95億美元的付款，以及20%-25%的銷售分成。
國內進入臨床階段TIGIT靶向藥物 數據來源：Insight數據庫
除了百濟神州以外，還有包括信達生物、澤璟製藥、康方生物、復宏漢霖等國內葯企也在研發TIGIT抗體葯。
其中，信達生物有2款TIGIT抗體葯在研，其中TIGIT單抗IBI939處於臨床Ⅰ期階段，目前正在持續推進IBI939聯合信迪利單抗治療晚期肺癌的Ⅰb期臨床試驗，並預計2022年內收到試驗的初步數據；PD-1/TIGIT雙抗IBI321於2021年5月啟動臨床，計劃2022年完成Ⅰ期臨床試驗的患者招募，並根據Ⅰ期臨床試驗結果開展可能的Ⅰb期研究。
澤璟製藥研發的ZG005粉針劑，是一個重組人源化抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體藥物，為1類創新型生物製品，也是全球第3個進入臨床試驗的抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體藥物，正在開展治療晚期實體瘤患者的I/II期臨床試驗。
另外，百奧泰的BAT6005和BAT6021、康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）+AK127（TIGIT）、復宏漢霖的雙抗HLX301（PD-L1/TIGIT）均處於臨床I期階段。
四、結語
總結來看，在PD-1單抗內卷嚴重的背景下，全球葯企都在加緊研發“下一代PD-1”。
儘管此前已經有許多新興靶點研發臨床試驗失敗的案例，而TIGIT抗體葯的研發也尚在摸索當中，但新葯研發領域從不缺乏探索冒險精神。
就看未來羅氏、默沙東、吉利德和百濟神州等“先行者們”，以及處於臨床前期階段的信達、澤璟、康方等“後來者們”，能否打破當前困局、“修成正果”。
參考資料：
1.《君實生物-688180-厚積薄發的Biotech，平台型創新葯企建設初成》，長江證券
2.《醫藥生物行業：新冠、中藥主題引領市場，關注細分高景氣賽道》，國聯證券
3.《醫藥生物行業創新葯周報：七問七答，再看信達生物》，國盛證券
4.各公司財報、公告
5.insight數據庫
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