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各位減肥混子寶子們，春去夏至清秋近，諸君五花八門的減肥修鍊手冊進行到哪兒了？先容瘦糕兒宣布個好消息，8小時減肥法的底層邏輯終於找到啦！
沒錯，又雙叒叕是腸道菌群！
在生物科研圈，腸道菌群自帶熱搜體質這個事大家同意吧，而且與之捆綁的都是諸如代謝、穩態此類的熱門話題。
就宿主代謝穩態這方面而言，不得不說，咱們之前的路還是走窄了——有關腸道菌群的大多數研究都集中於大腸或糞便上[1-2]。然而，腸道的其他區域，尤其是消化吸收功能與微生物群組成比較獨特的迴腸，在調控腸道微環境、生理代謝以及免疫穩態中也發揮了至關重要的作用[3-4]。
這不，美國加州大學的Amir Zarrinpar團隊慧眼如炬，針對迴腸微生物群及其晝夜節律對宿主代謝健康的影響這一問題展開了系統研究，並在《細胞報告》雜誌上發表重要成果，揭示了飲食和進食時間影響小鼠迴腸微生物群組成及轉錄組晝夜節律的機制[5]。
這項研究指出，飲食誘導的肥胖（DIO）會破壞迴腸微生物群組成及轉錄組的晝夜節律，而限時進食（TRF）對這種被擾亂的節律具有糾正作用，並能增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1，刺激胰島素分泌，可通過中樞性食慾抑制減少進食量，從而達到降血糖和減肥等作用）釋放，恢復迴腸膽汁酸池以及法尼醇 X 受體（FXR）信號轉導。這些研究發現為TRF對宿主代謝健康的益處提供了實質性證據。
不同飲食和進食模式對迴腸微生物群組成及節律性振蕩的影響
TRF是將進食時間限制在小鼠活躍期（黑暗條件下）8-10小時內的一類餵養模式，對宿主代謝健康頗有益處。據報道，TRF可減少肥胖和炎症，改善葡萄糖耐受及膽固醇穩態，還能逆轉已有的代謝綜合征[6-7]。
然而，TRF對宿主代謝益處的機制始終沒有得以闡明。不過，既然要探尋飲食對代謝健康的影響，那就跳不過腸道微生物群這一步。
既往研究證據顯示，腸道微生物群及其次級代謝產物的晝夜節律對於外周生物鐘的調控與肝腸代謝調節因子的節律性表達（維持葡萄糖、膽固醇、脂肪酸穩態以及宿主代謝健康）都是必要的[8]。
但問題是，飲食對腸道微生物群落動力學的改變能否通過晝夜節律而影響宿主代謝？
綜合以上信息，Zarrinpar團隊設計了三種餵養模式：正常飲食組（NA），自由高脂飲食組（FA）以及限時高脂飲食組（FT），並於每天不同時間點收集各組小鼠的迴腸樣本，以研究飲食和進食時間對迴腸微生物群晝夜節律的影響。
研究設計與樣本收集示意圖
結果顯示，高脂飲食降低了迴腸微生物群的α-多樣性和β-多樣性；FA與FT組小鼠迴腸的微生物群組成差異較小，說明飲食種類比進食模式更能影響迴腸微生物群組成。
對於迴腸微生物群的晝夜節律性，研究人員發現，在FA組小鼠迴腸中，保持節律性振蕩的菌群丰度不到NA組小鼠的一半，而FT組小鼠則顯示出與NA組小鼠相似水平的周期性波動，這初步表明TRF能夠改善被高脂飲食擾亂的迴腸微生物群的晝夜節律。
不同餵養模式下小鼠迴腸微生物群中周期性變化的擴增子序列變異和總數比例
進一步研究發現，乳酸菌僅在高脂餵食條件下具有節律性，其丰度在小鼠活動期間（黑暗階段）顯著降低；雖然光照階段的乳球菌丰度在兩種高脂餵食條件下相差不大，但只有FT組的表現出了節律性，葡萄球菌和鏈球菌在FT中也有明顯的節律性。
由此可見，TRF確實能夠恢復或維持迴腸微生物群的晝夜節律。
在屬水平上特定細菌的相對丰度，“@”表示特定餵養條件下的腸菌節律性
研究報道，腸道微生物群的晝夜節律會影響肝臟轉錄組[9]，淺推一下，迴腸轉錄組是否也會受此影響？
結果顯示，與NA相比，FA中周期性轉錄本顯著降低，並通過誘導周期性基因向光照階段相移而破壞了它們的晝夜節律。
相反，FT不僅維持了與NA相似的轉錄本水平，還部分恢復了被高脂飲食擾亂的轉錄本的相位，表明迴腸微生物群周期性動力學與TRF對宿主外周生物鐘晝夜節律的維持有關。
周期性基因的相位分布
此外，FA破壞了迴腸中諸多晝夜節律性基因，包括Rev-erb，Per3，Clock，Bmal1，Cry1，Cry2，Ppara和Nfil3，而這些基因在FT中變化不大。
由此可以推測，TRF改善小鼠肥胖和代謝失調可能與其維持迴腸晝夜節律、生物鐘基因的周期相位以及腸道動態相關。
晝夜節律性基因表達雙圖
那麼，TRF是如何通過維持迴腸微生物群的晝夜節律而對腸道代謝信號通路產生影響的呢？
研究人員發現，FA條件下，胰高血糖素原基因Gcg（GLP-1前體）和編碼GLP-1的基因Dpp4的表達水平均明顯降低，並喪失了晝夜節律性，而TRF不僅恢復了Gcg和Dpp4的表達水平，還能維持二者的晝夜節律。
不同餵養模式對GLP-1信號通路轉導的影響
除此之外，高脂飲食破壞的膽固醇穩態、膽汁酸池以及膽汁酸轉運和再吸收的信號轉導也能被TRF逆轉。
總的來說，這項研究充分闡明了迴腸微生物群組成及轉錄組晝夜節律對宿主代謝健康的重要作用，在動物水平上為限時進食的代謝益處提供了科學依據，也拉開了迴腸在腸道菌群研究舞台中閃亮登場的帷幕！
都聊到這兒了，有沒有身先士卒的勇士，想跟奇點糕一樣試試效果呢？8-10小時內完成進食，堅持一個月應該不難……吧？咳咳，健美又健康，一舉兩得哎！
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參考文獻：
1. Thaiss CA, Zeevi D, Levy M, et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell. 2014;159(3):514-529.
2. Thaiss CA, Levy M, Korem T, et al. Microbiota Diurnal Rhythmicity Programs Host Transcriptome Oscillations. Cell. 2016;167(6):1495-1510.e12.
3. Gu S, Chen D, Zhang JN, et al. Bacterial community mapping of the mouse gastrointestinal tract. PLoS One. 2013;8(10):e74957.
4. Martinez-Guryn K, Leone V, Chang EB. Regional Diversity of the Gastrointestinal Microbiome. Cell Host Microbe. 2019;26(3):314-324.
5. Dantas Machado AC, Brown SD, Lingaraju A, et al. Diet and feeding pattern modulate diurnal dynamics of the ileal microbiome and transcriptome. Cell Rep. 2022;40(1):111008.
6. Chaix A, Lin T, Le HD, Chang MW, Panda S. Time-Restricted Feeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice Lacking a Circadian Clock. Cell Metab. 2019;29(2):303-319.e4.
7. Chaix A, Deota S, Bhardwaj R, Lin T, Panda S. Sex- and age-dependent outcomes of 9-hour time-restricted feeding of a Western high-fat high-sucrose diet in C57BL/6J mice. Cell Rep. 2021;36(7):109543.
8. Bishehsari F, Voigt RM, Keshavarzian A. Circadian rhythms and the gut microbiota: from the metabolic syndrome to cancer. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(12):731-739.
9. Manella G, Sabath E, Aviram R, et al. The liver-clock coordinates rhythmicity of peripheral tissues in response to feeding. Nat Metab. 2021;3(6):829-842.
本文作者丨夏 天
責任編輯丨代絲雨
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