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編者按：2021歐洲心臟病學會（ESC）年會Late Breaking Science in Heart Failure公布了三項最新科學研究，本刊特邀西安交通大學第一附屬醫院心內科馬愛群教授團隊進行專題點評，與您一同深入學習。
一 研究背景
肥厚型心肌病(HCM)是一種最常見的遺傳性心肌病，發病率約為1/500[1]，有明顯遺傳傾向[2]，多數表現為常染色體顯性遺傳，目前已發現有至少29個基因的1500多種突變可致HCM[3]，其中，絕大部分位於編碼肌小節結構蛋白的基因上[4]，可導致左心室肥厚(LVH)，心肌纖維化等，增加心力衰竭、房顫及心臟性猝死的風險。肌小節基因突變的外顯率和表型具有高度異質性及年齡依賴性，在HCM疾病早期階段往往不易被診斷。隨着基因檢測技術的進步，HCM高危肌小節基因突變可在出現臨床癥狀、心肌發生不可逆變化之前被早期識別。
動物實驗表明，轉化生長因子β(TGF-β)的激活在HCM早期發病機制中起着重要的作用[5]，血管緊張素Ⅱ與其1型受體的結合可激活典型和非典型TGF-β信號轉導通路，刺激膠原合成及抑制膠原降解[6]，ARB可抑制血管緊張素Ⅱ與其1型受體的結合、抑制TGF-β激活[2]，從而抑制HCM的疾病進展[7](圖1)。在LVH出現之前，ARB治療可減緩LVH和纖維化的進展。
圖1 肌小節基因突變致HCM及ARB對其潛在影響的模型圖
HCM疾病早期，肌小節基因突變增加了收縮力和鈣敏感性，即心肌肥厚發生之前促纖維化途徑已被激活，異常激活的TGF-β信號通路，導致心肌肥大和纖維化，而此時ARB可抑制TGF-β激活、減緩LVH和纖維化的進展
先前的ARB臨床試驗均是用於已確診HCM的成年患者，未發現明顯臨床獲益[8-13]。ARB早期應用是否可以臨床獲益？
VANISH試驗目的：旨在驗證ARB用於攜帶肌小節基因突變的HCM患者，在無LVH或無明顯臨床癥狀的疾病早期階段，是否可減緩HCM的進展的研究。
二 研究方法
VANISH研究是一項多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲的臨床試驗。納入患者均攜帶HCM致病性或可能致病的肌小節基因突變，共兩個隊列，即主要分析隊列（HCM早期疾病階段）和探索性隊列（HCM臨床前階段）。
主要分析隊列：由8~45歲肌小節基因突變攜帶者組成，伴有LVH，無癥狀或癥狀較輕(NYHAⅠ-Ⅱ級)，為疾病早期階段。
探索性隊列：由10~25歲的肌小節基因突變攜帶者組成，受試者的左室壁厚度正常(未診斷HCM)，但伴有如舒張功能受損(組織多普勒E峰速率降低)、心電圖異常(Q波或ST段改變)等。
兩個隊列中受試者隨機分為纈沙坦組（80-320mg/d，劑量取決於年齡和體重）和安慰劑組，治療24個月；主要終點是反應心肌結構、功能和損傷/應激等方面的9項不同檢測指標。
具體納入和排除標準詳見表1，具體試驗設計及試驗方案詳見圖2。
表1 納入和排除標準
圖2 試驗設計及方案
三 研究結果
1、共212名受試者平均年齡22.2±9.7歲，女性佔40.6%，NYHA Ⅰ級佔93.4%。其中，178名(84%)伴有LVH，被納入主要分析隊列，34名(16%)具有正常的左心室壁厚度，被納入探索性隊列。兩組受試者基線資料詳見表2；
表2 兩組基線資料
2、主要分析隊列中，與安慰劑相比，纈沙坦改善了患者的主要終點具有統計學意義（P=0.001）（表3）；
3、與安慰劑相比，纈沙坦對於受試者NT-proBNP水平、組織多普勒E峰速率、左室舒張末期容積的影響最大（P=0.025、0.017、0.047）（表3）；
表3 主要終點結果比較
4、纈沙坦治療安全性、耐受性良好，無不良事件（圖3）；
圖3 纈沙坦的用藥安全性
5、與先前的HCM臨床試驗相比，VANISH試驗受試者均攜帶致病性或可能致病的肌小節基因突變，是首個包括臨床前HCM(無LVH)受試者的試驗，也是首個包括兒童和青少年受試者的HCM試驗，其受試者數量較之更多且來源於多國多中心、研究時間更長。
四 研究解讀
《中國心血管健康與疾病報告2020概要》[14]顯示我國人群HCM患病粗率為0.16%，成人HCM患者超過100萬[15]，我國HCM患者心血管死亡年發生率約為1.7%[16]，是35歲以下患者心臟性猝死最常見的原因。HCM目前已經是危害我國居民健康常見的心血管疾病。
HCM是一種漸進性發展疾病，在出現相關體征及癥狀之前不易被診斷，但基因檢測技術可將其早期識別，大力推進HCM患者及其血緣親屬基因檢測是提高HCM早期診斷率的有效方法，也是HCM防治的重要前提。
藥物治療是否可減緩HCM進展或改善其臨床結局？哪種治療方法更為有效？是多年困擾臨床、亟待解決的問題。
VANISH試驗首次證實了ARB用於攜帶致病性或可能致病的肌小節基因突變HCM的早期階段，可減緩HCM的進展，並促進其病情的改善，不僅回答了早期治療可以減緩HCM進展、可能改善其臨床結局的問題，還為HCM防治，特別是早期診斷早期治療提供了重要理論依據。
但是其他藥物如β受體阻滯劑、主要作用於心髒的鈣拮抗劑、其他RAS系統拮抗劑等等是否有效？哪一種方法更優？目前尚不清楚。
VANISH作為目前首個包括HCM兒童和青少年受試者的HCM試驗，為HCM年輕群體患者提供了一種早期有效干預的治療選擇。必須強調的是該試驗結果是來自HCM早期無癥狀或者癥狀較輕患者，這一結果是否可以向HCM有臨床癥狀的人群延伸目前尚不清楚。
該試驗的局限性：首先，HCM病理生理學演變通常需要數年至數十年，需要對大量患者進行長期隨訪，而該試驗目前隨訪時間僅2年且受試者人數較少，平均年齡較小，預計的終點事件結果可能存在偏倚；其次，該試驗主要終點是9項反應心臟結構、功能等的臨床指標，但其與HCM臨床預後的關係尚不明確；再次，纈沙坦的目標有效劑量的選擇較為困難，該試驗研究理論基礎來源於動物實驗，其有效劑量較難轉換為人類所需的有效劑量。因此，我們期待該試驗後期更全面、更長久的跟蹤研究，觀察其治療的長期影響，觀察更多的臨床指標及主要終點事件。
▼參考文獻
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專家簡介
馬愛群教授
醫學博士，博士生導師，二級教授/一級主任醫師，教育部骨幹教師，陝西省“35”人才，陝西省衛生廳“215”人才。
現任陝西省分子心臟病學重點實驗室主任，陝西省心血管疾病質量控制中心主任，陝西省全科醫學會主任委員，中華醫學會全科醫學分會常務委員，《中國分子心臟病學雜誌》副主編，《中華心力衰竭和心肌病雜誌》副總編輯。
主要研究方向為心力衰竭、心血管離子通道病及心血管疾病精準醫學的應用研究。
先後主持科技部科技惠民計劃1項、科技部國際科技合作項目1項、國家自然科學基金4項（重點項目1項，面上項目3項）、衛生部科研基金4項、教育部項目3項及陝西省自然科學基金4項；
共發表論文300餘篇，其中SCI收錄130多篇（H因子為24），主編專著9部，主編國家臨床（助理）醫師執業資格考試系列叢書6部，主譯專著1部，參編專著5部；
獲得國家實用新型專利1項，軟件著作權2項。
先後獲陝西省科學技術獎一等獎2項、二等獎1項，中華醫學科技獎三等獎1項及其他廳級科技成果獎4項；
先後指導畢業博士研究生65名，碩士研究生70名。
（來源：《國際循環》編輯部）
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