近期，南方科技大學材料科學與工程系副教授任富增課題組在生物醫用骨科植入材料方面取得一系列研究進展，在國際知名期刊連續發表5篇論文。
由於人口老齡化、意外事故及骨組織疾病等原因，每年有不計其數的骨受損患者需要接受手術治療，骨修復生物材料及植入器械是保障人類健康的重要手段。因此，開發用於骨組織修復、替代或促進骨組織再生的新材料至關重要，在挽救數以萬計的重病患者、提高患者生活質量和降低醫療成本等方面發揮着重要作用。
天然骨具有非常精巧的各向異性結構。在納米尺度下，羥基磷灰石（HA）晶體在膠原蛋白纖維束間隙有序分布，再經層層組裝得到多級有機/無機複合結構。這種精細而有序的定向結構賦予了骨組織優異的力學性能和生物功能。如何在人工材料中實現這種複雜的精細分級結構和生物功能，對設計與天然骨力學和生物適配的骨修復材料，改善植入後的骨整合性具有重要的科學意義和應用價值。與天然骨相似，木材是一種天然的各向異性多級組裝材料。定向排列的纖維素纖維充當骨架，木質素與半纖維素充當粘合劑，共同構成了木材“鋼筋混凝土”式的微觀結構，使木材具備超強的力學性能。受天然骨和木材各向異性多級結構啟發，研究團隊開發了一種“從木頭到人工骨”的仿生設計策略，首先對天然木材進行脫木質素處理得到多孔的木質纖維素模板，再利用真空浸潤法將海藻酸鹽溶液浸漬到模板孔隙中，交聯後原位沉積HA納米晶，得到一種高取向度的HA-木材-水凝膠複合材料。研究結果表明，該複合材料沿纖維取向的拉伸強度高達67.8 MPa，壓縮強度達39.5 MPa，超過了目前大多數的強韌水凝膠。在微觀結構上，HA納米顆粒有序沉積在纖維骨架間隙，模擬了骨組織中膠原纖維和HA晶粒的有機/無機複合結構和成分，成功誘導細胞定向粘附，促進細胞骨向分化。動物植入實驗結果表明，這種複合支架材料能顯著加速支架界面處的新骨生成，並誘導新骨向支架內生長，從而提高了支架整體的骨整合性。該研究成果以“Bioinspired Highly Anisotropic, Ultrastrong and Stiff, and Osteoconductive Mineralized Wood Hydrogel Composites for Bone Repair”為題發表在Advanced Functional Materials。
圖1. HA納米晶/海藻酸鹽水凝膠/木材複合材料的仿生設計策略及其在骨修復中的潛在應用
成骨性能差和植入體相關的感染是造成骨科植入體失效的重要原因。在植入體表面實現促進成骨和抗細菌感染的有機統一是當前骨科植入材料表面改性的巨大挑戰。研究團隊在前期醫用鈦表面構築高分辨率、形貌尺寸可控的拓撲結構並利用材料基因組的方法高通量篩選了對促進細胞成骨分化的表面拓撲結構和幾何尺寸 (ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 47, 43888–43901)的研究基礎上，為提高骨誘導性和抗菌性，在優化篩選的拓撲鈦表面進一步沉積了金屬鉭和鉭銅納米雙層薄膜，並系統研究了其對細胞增殖分化、基因表達的影響及抗菌性能。結果表明，表面微納拓撲結構可以有效地調控細胞形態和骨向分化；鉭和鉭銅薄膜具有良好的細胞相容性，適合於細胞的粘附、增殖和分化，並具有抗細菌感染功能。體內植入實驗進一步證實了表面微納拓撲結構和鉭銅雙層薄膜的協同效應可顯著誘導成骨並抗細菌感染作用。本研究對醫用金屬表面生物功能設計具有重要意義。該研究成果以“The synergy of topographical micropatterning and Ta|TaCu bilayered thin film on titanium implants enables dual-functions of enhanced osteogenesis and anti-infection”為題發表在Advanced Healthcare Materials。
圖2. 微納拓撲結構與Ta|TaCu雙層納米薄膜的協同效應對細胞接觸引導作用和抗菌機理示意圖
在可降解金屬支架領域，鐵具有優異的力學性能，但其降解速率過慢；鋅具有適中的降解速率，且其降解產物可被吸收。然而，與鐵相比，鋅的力學強度低（尤其為三維多孔結構時），而且多孔鋅存在製備困難、體內降解機制仍不清楚等問題，從而限制了其在骨修復材料中的應用。基於此，研究團隊通過模板輔助電沉積技術製備出一種具有核-殼結構的Fe@Zn多孔支架，其孔隙結構和力學性能均與天然松質骨類似，且具有優異的抗菌性和良好的促進骨修復作用。另外，利用聚焦離子束（FIB）-透射電鏡（TEM）技術在納米尺度上分析了多孔鋅在體內的降解產物，闡明了其降解機制。該研究證明了Fe@Zn多孔支架作為可降解骨科植入體的可行性，並提供了鋅體內降解產物的直接證據。該研究成果以“Cancellous bone-like porous Fe@Zn scaffolds with core-shell-structured skeletons for biodegradable bone implants”為題發表在Acta Biomaterialia。
圖3. Fe@Zn支架的製備、體內、體外研究示意圖
Ti-12Mo-6Zr-2Fe合金是近年來廣受推崇的一種生物醫用β鈦合金，作為骨修復材料具有巨大的應用潛力，但其力學性能與天然骨骼不匹配，容易造成應力屏蔽效應。骨修復金屬支架材料不僅需要具備接近人體骨的低彈性模量，亦需要較高的屈服強度以及一定的延展性，以應對植入體長期服役過程中的循環疲勞衝擊。因此，如何在維持低模量的同時獲得高屈服強度成為了一大科學難題。而且，這類β鈦合金材料由於含有大量的難熔元素，傳統工藝通常需要長時間的均勻化處理以解決組織均勻性的問題，其低切削速率也給個性化植入材料的加工帶來了挑戰。3D打印技術近年在骨科植入材料的個性化定製方面展現了顯著的優越性。研究團隊採用粉末床激光3D打印技術，結合低成本的原位合金化方法成功製備了組織均勻的Ti-12Mo-6Zr-2Fe合金。通過調控成型參數以及後處理工藝，控制成型件的顯微組織（包括晶粒的擇優取向、晶格缺陷以及析出相組成），獲得了優異的力學性能，同時兼具高強度和低模量，為高性能生物醫用鈦合金植入材料的製備提供了一個新的選擇，對於發展高強度3D打印β鈦合金材料具有重要的意義。該研究成果以“A high strength and low modulus metastable β Ti-12Mo-6Zr-2Fe alloy fabricated by laser powder bed fusion in-situ alloying”為題發表在Additive Manufacturing。
圖4. 原位合金化粉末床激光3D打印 β Ti-12Mo-6Zr-2Fe合金的加工示意圖、顯微組織以及力學性能
難熔金屬鈮(Nb) 具有抗腐蝕、耐磨損、延展性較高、易於成型、磁化率低、與核磁共振成像兼容等優點，是一種潛在的骨科植入材料。然而，傳統粗晶組織的鈮屈服強度低、缺乏抗菌性，而且熔點高、易於和氧發生反應，製造成本和難度較高，限制了其在骨科植入材料的廣泛應用。基於此，研究團隊通過機械合金化和放電等離子體燒結（SPS）技術製備了納米結構的Nb-5 at.% Ag合金。相比於純Nb，Nb-5 at% Ag合金的壓縮強度（1486 Mpa）和塑性（35%）顯著提高。Nb基體上析出的Ag第二相不僅大幅提高了合金的摩擦學性能，而且賦予了Nb很強的抗菌性（抗菌率達99%）。動物體內植入實驗也證實了該合金良好的生物相容性、抗感染功能和骨整合性。這種力學性能、耐腐蝕性、生物相容性及抗菌性良好的Nb基納米結構合金有望成為一種新型的骨科植入金屬材料。該研究成果以“A high strength, wear and corrosion-resistant, antibacterial and biocompatible Nb-5 at.% Ag alloy for dental and orthopedic implants”為題發表在Journal of Materials Science & Technology。
圖5. 納米結構Nb-5 at% Ag合金呈現優異的力學、抗感染和骨整合性能
以上系列研究工作均以南方科技大學為第一通訊單位，任富增為論文通訊作者。主要貢獻者有：材料科學與工程系、前沿與交叉科學研究院研究助理教授王曉飛，材料科學與工程系研究助理教授方駒、何進，博士生朱明余、段然曦，科研助理萬天、2012級本科生儲康傑；論文的合作者包括南方科技大學講席教授趙予生，西南交通大學教授魯雄，五邑大學助理教授葉冬冬，伯明翰大學教授Moataz M. Attallah 等。以上研究工作得到了國家重點研發計劃、廣東省自然科學基金、深圳市基礎研究項目的資助以及南方科技大學分析測試中心成像平台、微納平台以及實驗動物中心的大力支持。
相關論文鏈接：
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202010068
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202002020
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2020.11.032
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.addma.2020.101708
論文連接：
https://doi.org/10.1016/j.jmst.2020.11.049
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