一名黑色素瘤患者，腿部和腳部長滿了數十個轉移性腫瘤。醫生只在她大腿上的一個腫瘤注射了一種經過改造的抗體藥物，反覆注射幾次後，她腿上其他所有腫瘤全部消失了。
另一名轉移性乳腺癌患者，癌細胞已經擴散到皮膚、肝臟和肺部。同樣的操作：只注射皮膚上的一處腫瘤，最終，她體內所有可檢測到的癌細胞，全部消失。
這不是動物實驗，而是剛剛發表在權威期刊《癌細胞》上的人類I期臨床試驗結果。
二十年的挫敗，被一個設計改動打破
故事的起點，是一類被寄予厚望卻屢屢令人失望的藥物：CD40激動劑抗體。
CD40是一種廣泛存在於免疫細胞表面的受體，屬於腫瘤壞死因子受體超家族。當它被激活時，會向免疫系統發出信號，促使其發動更強烈的抗腫瘤攻擊，並生成專門識別癌細胞的T細胞。理論上，這是一個絕佳的免疫激活靶點。
問題在於，過去二十多年的臨床試驗一再失敗。傳統的CD40激動劑抗體通過靜脈注射進入血液後，會被遍布全身的CD40受體大量吸收，引發嚴重的全身炎症反應、血小板驟降和肝損傷，而抗腫瘤效果卻極為有限。劑量稍微提高，毒性就難以承受；劑量保守，又幾乎看不到療效。
洛克菲勒大學拉維奇實驗室在2018年提出了一個關鍵改變：重新工程化這個抗體，讓它與CD40受體結合更緊密，同時優化其Fc段以增強交聯效率。實驗室數據顯示，改造後的新版本2141-V11的免疫激活效力，約為原來的10倍。
但更重要的改變，是給藥方式。不再經靜脈注射讓藥物流遍全身，而是直接打進腫瘤內部。
"當我們這樣給葯時，只觀察到輕微的毒性，"拉維奇說。
"連沒打葯的腫瘤也消失了"
此次I期臨床試驗共納入12名轉移性癌症患者，包括黑色素瘤、腎細胞癌和多種乳腺癌類型。所有參與者均未出現以往CD40藥物相關的嚴重副作用。
最終結果是：12人中6人腫瘤縮小，2人達到完全緩解，癌症徹底消失。
更出人意料的發現，是那些"連帶消失"的腫瘤。研究人員注射的只是某個特定部位的腫瘤，但體內其他未經注射的遠處病灶，同樣發生了萎縮甚至消失。這種"注射一處、全身響應"的效應，在腫瘤免疫學中被稱為"遠隔效應"，極為罕見，此前在其他臨床治療中鮮有報道。
"這不是一種經常在臨床治療中觀察到的效應，"拉維奇表示，"這是我們試驗中另一個非常戲劇性且出乎意料的結果。"
對腫瘤樣本的深入分析揭示了背後的機制。注射2141-V11之後，腫瘤內部湧入了大量免疫細胞，包括多種類型的樹突狀細胞、T細胞和成熟B細胞，它們自發組織成類似淋巴結的結構，在醫學上被稱為"三級淋巴結構"（TLS）。
第一作者奧索里奧描述說，這種藥物實際上在腫瘤內部創造了一個免疫微環境，並用這些三級淋巴結構替代了原本的腫瘤組織。研究人員甚至在未注射藥物的遠端腫瘤中也檢測到了TLS的存在，說明一旦免疫系統在注射部位被充分激活，免疫細胞會主動遷移到全身其他腫瘤處繼續戰鬥。
從12人到200人：答案需要更大的試驗來揭曉
儘管結果令人振奮，研究團隊對現階段的局限性非常清醒。
12人的樣本規模，決定了目前的結論只能是"方向性的"，而非確定性的。更關鍵的問題是：為什麼同樣的治療，有人完全緩解，有人卻沒有響應？研究者注意到，兩名癌症完全消失的患者，在試驗開始時均表現出較高的T細胞克隆性，也就是說她們的免疫系統此前已經處於相對"備戰"狀態。這提示，藥物發揮作用需要免疫系統滿足一定的前提條件。
目前，拉維奇團隊已與紀念斯隆-凱特琳癌症中心和杜克大學的科學家合作，將2141-V11推進到更大規模的I期和II期臨床試驗，覆蓋膀胱癌、前列腺癌和膠質母細胞瘤等多種難治性癌症，近200名患者已參與其中。
"一般來說，只有25%到30%的患者會對免疫療法產生反應，"奧索里奧說，"該領域最大的挑戰，始終是找到那些真正能從中獲益的人，以及如何把無響應者轉化為響應者。"這是一個幾十年來懸而未決的老問題，但2141-V11的早期結果，讓人第一次覺得答案或許真的近了。
