·從1940年代scurfy小鼠的偶然發現，到1960年代的胸腺切除實驗，再到1990年代的分子生物學突破，如今，世界各地的實驗室和醫院正在將這些發現轉化為臨床應用。無論是飽受自身免疫性疾病折磨的患者,還是等待器官移植的病人,抑或是與癌症抗爭的勇士,都可能從這三位科學家的工作中獲益。
北京時間10月6日17時30分，2025年諾貝爾生理學或醫學獎在瑞典斯德哥爾摩揭曉。獎項授予了瑪麗·布倫科（mary e. brunkow）、弗雷德·拉姆斯代爾（fred ramsdell）和坂口志文（shimon sakaguchi），以表彰他們在外周免疫耐受方面的發現。
這三位科學家共同發現並定義了免疫系統中的關鍵“維和部隊”——調節性t細胞（regulatory t cells, tregs），為免疫學研究開闢了一個全新的領域。這一里程碑式的發現不僅深刻改變了我們對自身免疫系統如何保持平衡的理解，更為治療自身免疫性疾病、提升癌症療效以及防止器官移植排斥反應帶來了新的策略。
2025年諾貝爾生理學或醫學獲獎者（左起）瑪麗·布倫科（mary e. brunkow）、弗雷德·拉姆斯代爾（fred ramsdell）和坂口志文（shimon sakaguchi）。圖片來自諾貝爾獎官方網站
“他們的發現至關重要，不僅深化了我們對免疫系統功能的理解，還解釋了為什麼多數個體不會患上嚴重的自身免疫疾病。”諾貝爾委員會主席ollekǎmpe 表示。
免疫系統的“維和部隊”
我們的免疫系統是一部演化史上的傑作。它像一支精銳軍隊，每天保護我們免受無數病毒、細菌的侵襲。這支軍隊最神奇的能力之一是能夠精準識別“友軍”和“敵人”，從而在攻擊入侵者的同時保護自身組織。
這套精密的敵我識別系統是如何運作的？為什麼它在大多數情況下不會“叛變”攻擊我們自己？
很長一段時間裡，科學家們認為答案在於“中央耐受”機制。t細胞是免疫系統的核心“兵種”，它們在胸腺（thymus）這個“軍事學院”中成熟。在這裡，那些能夠識別並攻擊自身組織的“危險”t細胞會被嚴格篩選並清除，就像是在新兵入伍前進行嚴格審核，確保他們不會成為內部的威脅。
但是，如果有“漏網之魚”會從胸腺“畢業”並進入血液循環大肆搞破壞，免疫系統是否有應對的機制？早在上世紀70年代，就有學者提出了“抑制性t細胞”的假說，認為存在一種細胞專門負責管束這些“叛變”的t細胞。由於早期研究證據不足，整個假說被學界拋棄，相關研究也陷入了低谷。
上世紀80年代，本次獲獎者之一的坂口志文受到一個反常實驗的啟發：如果在小鼠出生後第三天切除其胸腺，它們的免疫系統非但沒有變弱，反而會失控“暴走”，導致小鼠患上多種自身免疫病。這暗示着胸腺不僅是t細胞的訓練場，還可能生產了某種能給免疫系統“踩剎車”的細胞。
坂口志文堅信免疫系統中必然存在這樣一支“維和部隊”，並於其後的十多年中進行了不懈地研究。1995年，他在《免疫學雜誌》（the journal of immunology）上發表了一篇里程碑式的論文。他發現，在輔助性t細胞（通常帶有cd4蛋白標誌）中，存在一個特殊的亞群，它們表面不僅有cd4，還高水平表達一種名為cd25的蛋白。實驗證明，正是這群t細胞扮演着抑制免疫反應、防止自身攻擊的關鍵角色。
坂口志文找到了這支“維和部隊”，並將它們命名為“調節性t細胞”（tregs），但當時許多人對此仍持懷疑態度。更確鑿的證據最終來自大洋彼岸的另兩位科學家和一個遺傳學研究上的偶然。
調節性t細胞的關鍵“開關”
上世紀40年代，作為“曼哈頓計劃”的一部分，美國橡樹嶺國家實驗室的研究人員正在研究輻射效應。實驗中，他們偶然發現了一個自發突變的雄性小鼠品系，這些小鼠皮膚鱗屑、脾臟和淋巴結異常腫大，且壽命極短。這個品系被命名為“scurfy”（意味“粗糙的”）。
分子遺傳學研究顯示，scurfy小鼠的病因是其免疫系統發生了“內亂”，t細胞瘋狂攻擊自身器官。研究人員還確定，導致這一致命疾病的突變基因位於x染色體上。
時間來到90年代，分子生物學工具已今非昔比。在一家致力於開發自身免疫病藥物的生物技術公司，本次的另外兩名獲獎者瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯代爾對scurfy小鼠產生了濃厚的興趣。他們意識到，如果能找到那個導致免疫系統失控的突變基因，就可能揭示自身免疫病的核心機制。
於是，他們開始了一項在當時看來如同“大海撈針”的工作：在包含約1.7億個鹼基對的小鼠x染色體上，定位那個突變的基因。經過數年艱苦卓絕的努力，他們將範圍縮小到50萬個鹼基對，並最終在分析了該區域的20個候選基因後，於最後一個基因上找到了那個決定性的突變。
2001年，他們在《自然·遺傳學》（nature genetics）上公布了這一重大發現。這個新發現的基因與一個名為“叉頭框”（forkhead box）的基因家族相似，他們將其命名為foxp3。更重要的是，他們與兒科醫生合作，證明了人類一種罕見的、與scurfy小鼠癥狀極其相似的x染色體連鎖自身免疫綜合征（ipex），正是由人類同源基因foxp3的突變所引起的。
布倫科和拉姆斯代爾的發現為這個懸而未決的免疫學難題拼上了最關鍵的一塊拼圖。消息一出，全球多個實驗室迅速行動起來。坂口志文團隊很快證明，foxp3正是調節性t細胞（tregs）發育和功能的“主開關”。這個基因就像一個“總司令”，它決定了一個t細胞是成為攻擊外敵的“戰士”，還是成為維持秩序的“維和部隊”。沒有foxp3，tregs就無法形成，免疫系統就會失去制衡，導致像scurfy小鼠和ipex患者那樣的致命性自身免疫攻擊。
至此，三位科學家的工作完美地匯合在一起：坂口志文發現了這支神秘的“維和部隊”，並描述了它的功能；而布倫科和拉姆斯代爾則通過精妙的遺傳學偵探工作，找到了這支部隊的“身份證”和“總綱領”——foxp3基因。他們的發現共同奠定了外周免疫耐受的核心理論基礎。
巨大的醫療潛力
調節性t細胞和foxp3的發現，為醫學帶來了前所未有的機遇。既然我們找到了免疫系統的“剎車”和控制“剎車”的開關，我們就有可能通過人為干預來治療一系列棘手的疾病。
在類風濕關節炎、1型糖尿病等自身免疫病中，免疫系統的“剎車”失靈，而治療思路就是增強tregs的功能或數量。目前，臨床試驗正在探索多種策略，例如給患者注射低劑量的白細胞介素-2（il-2）來促進體內tregs的生長，或者在體外將患者的tregs分離出來進行擴增，再輸回患者體內。更精準的策略是，通過基因工程改造tregs，讓它們像“帶gps的警察”一樣，被精確引導到發炎的器官（如移植的腎臟）去執行維和任務。
在癌症中，癌細胞極其“狡猾”，它們會“收買”tregs作為自己的“保鏢”。大量tregs會聚集在腫瘤周圍，抑制其他免疫細胞對癌細胞的攻擊，形成一道免疫豁免的屏障。因此，抗癌的新思路就是暫時解除或削弱這支“叛變”的“部隊”。科學家們正在開發能夠特異性清除腫瘤內部tregs的藥物，從而“拆除”腫瘤的保護牆，讓免疫系統的“殺手t細胞”能夠長驅直入，消滅癌細胞。
科學的進步需要時間、耐心和不同研究者的接力。從1940年代scurfy小鼠的偶然發現，到1960年代的胸腺切除實驗，再到1990年代的分子生物學突破，如今，世界各地的實驗室和醫院正在將這些發現轉化為臨床應用。無論是飽受自身免疫性疾病折磨的患者,還是等待器官移植的病人,抑或是與癌症抗爭的勇士,都可能從這三位科學家的工作中獲益。
獲獎人信息：
瑪麗·布倫科（mary e. brunkow），1961年出生。美國普林斯頓大學博士。現任美國西雅圖系統生物學研究所高級項目經理。
弗雷德·拉姆斯代爾（fred ramsdell），1960年出生。1987年獲美國加州大學洛杉磯分校博士學位。現任美國舊金山sonoma biotherapeutics公司科學顧問。
坂口志文（shimon sakaguchi），1951年出生。1976年和1983年分別獲得日本京都大學醫學博士和哲學博士學位。現任日本大阪大學免疫學前沿研究中心傑出教授。
參考資料：
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/advanced-information/
