近日，新冠病毒變異株xbb.1.16在多國肆虐。4月15日，中國疾病預防控制中心布了全國新冠病毒感染疫情最新情況：對比4月8日公布的數據，4月7日~4月13日，新監測到本土重點關注變異株124例（共計21個分支）。其中，中國疾控中心首次監測到15例xbb.1.16和2例xbb.1.16.1，表明這一變種病毒已經進入我國。
4 月 18 日，美國fda宣布修改疫苗 eua 許可，用於避免重複接種原始毒株疫苗，而無法提供有效保護。下一步 fda 將於 6 月召開 vrbpac會議，以商討秋季疫苗毒株選擇，用來應對今秋可能到來的新一輪疫情。
國內外的一系列舉措，讓我們再次審視與新冠病毒長期共存的同時，進而對2023年國內外針對新冠的研發情況進行匯總。
一
2023年全球新冠治療與預防臨床新進展
據不完統計，截至目前，2023年共公開40餘項針對新冠病毒研發藥物的臨床相關信息；其中有28項試驗顯示出積極的試驗數據。
在藥物類型上，涵蓋預防性疫苗及治療藥物，主流的研究疫苗涵蓋mrna疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗以及滅活疫苗等；主流藥物的研發靶點主要集中在rdrp抑製劑、3clpro抑製劑、galectin-3拮抗劑、eif4a抑製劑等。
二
國內疫苗研究進展：mrna疫苗研究積極推進
如上圖所示，在取得優效結果的相關疫苗試驗中，mrna佔據半壁江山；其中，國內沃森生物和藍鵲生物共同開發的rq3013、康希諾的cs-2034，都於近期公開了相關研究數據。
sys6006：2023年3月，石葯集團宣布sys6006在中國獲納入緊急使用，用於預防新型冠狀病毒感染引起的疾病。這是中國首個自主研發、獲得緊急授權使用的mrna疫苗產品。
sys6006於2022年4月獲得國家葯監局緊急批准進行臨床試驗，目前已在中國完成i、ii期和序貫加強免疫臨床研究，通過超過5500人的臨床研究結果證明了其安全性、免疫原性和保護效力。臨床研究結果表明，無論是基礎免疫，還是序貫加強免疫，sys6006都可以持續誘導針對野生株、delta、omicron ba.2和ba.5株的特異性t細胞免疫，並在較長時間內維持高水平。
rq3013：由沃森生物、藍鵲生物、復旦大學合作研發。是一款針對新冠病毒alpha和beta變異株開發，編碼s蛋白全長抗原的mrna嵌合體疫苗，於2022年8月獲得國家藥品監督管理局批准進入臨床，該疫苗整合了alpha-beta變異株s蛋白關鍵突變位點，並包含omicron變異株多個關鍵免疫逃逸位點。
2023年3月， 公司公布了rq3013的Ⅲb期臨床試驗的主要結果，數據顯示：rq3013對omicron ba.5的真病毒中和抗體gmt分別是對照疫苗1、對照疫苗2的4.75倍和 5.65倍；序貫加強免疫後28天，rq3013、對照疫苗1和對照疫苗2對omicron ba.5 的真病毒中和抗體gmt分別為123.2、65.96和55.46。
cs-2034：是康希諾生物針對現有新冠病毒變異株設計的新一代疫苗。
2023年2月，國際權威醫學期刊《柳葉刀》發表了mrna疫苗cs-2034的最新安全性、免疫原性及有效性的iib期臨床研究數據。研究顯示：在奧密克戎ba.5.2和bf.7變異株流行期間，cs-2034展現出良好的安全性和免疫原性，接種7天後針對奧密克戎ba.5變異株的抗體水平即可達到峰值，是滅活疫苗同源加強的29倍，保護率顯著優於滅活疫苗，目前正在積極推進Ⅲ期效力臨床試驗。
小結
此前，國內已有4家企業的新冠疫苗獲批使用，分別是智飛生物和康希諾的重組新型冠狀病毒蛋白疫苗，以及科興生物和國葯中生的新型冠狀病毒滅活疫苗，唯獨缺乏mrna新冠疫苗。
國內獲批使用的新冠疫苗
相比其他類型疫苗，mrna疫苗優勢在於：
雖然mrna是核酸分子，但與dna不一樣，它們的作用是暫時的，發揮功效後即被降解，造成基因突變的風險很小。
一旦靶點確定，mrna藥物的發現和設計幾乎是程序化的，無須費時費力。
mrna的合成簡便，生產成本也大幅下降。
一個mrna藥物可以同時表達多種蛋白，這為多價疫苗以及多蛋白聯合用藥提供了獨特的便利性。
ex-vivo細胞治療的應用。電轉等技術使得體外遞送mrna進入細胞變得十分便利。例如在體外將mrna導入靶細胞，再將其回輸至患者體內，可以避開直接給葯的弊端。此外，還可以利用mrna重編程技術，在體外產生用於治療的多能誘導幹細胞（ipsc）。
最後，只要遞送技術允許，mrna幾乎可以在任何組織或細胞表達成任何蛋白。
國外已上市的mrna新冠疫苗主要有兩種，分別由輝瑞/biontech共同開發的tozinameran、以及moderna開發的elasomeran，tozinameran在國內的授權由復星醫藥獲得。sys6006的緊急使用，彌補了國內尚未mrna新冠疫苗使用的空白；與此同時，沃森生物的rq3013、康希諾的cs-2034的積極數據，有望進一步推進國內mrna疫苗的發展，形成百家爭鳴的格局。
三
國內小分子口服治療葯：3clpro抑製劑、rdrp抑製劑陸續獲批
2023年，nmpa陸續批准了先聲葯業、眾生葯業的3clpro抑製劑，和君實生物的rdrp抑製劑，為國人提供更多的口服小分子藥物選擇。
中國獲批的新冠治療藥物（不含中藥、中成藥）
先諾特韋/利托那韋：是先聲葯業開發的3clpro抑製劑，其中先諾特韋能夠抑制針對sars-cov-2病毒複製的3cl蛋白酶，與低劑量利托那韋聯用有助於減緩先諾特韋在體內的代謝或分解，提高抗病毒效果。
2023年1月，nmpa附條件批准先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣），用於治療輕中度新型冠狀病毒感染（covid-19）的成年患者。先諾欣的iii期註冊臨床研究是按照國際標準設計，也是全球首個達成以11種癥狀持續恢復為主要終點的iii期註冊臨床研究，主要終點包括從首次給葯至11種目標covid-19癥狀首次持續恢復（癥狀評分均為0且持續2天）的時間，次要終點包括病毒學指標等，結果顯示先諾欣對中國輕至中度covid-19成年患者安全有效，有顯著的臨床療效。
氘瑞米德韋：由君實生物、中國科學院上海藥物研究所、蘇州旺山旺水生物等共同研發，屬於rdrp抑製劑，能夠以三磷酸形式非共價結合到新冠病毒rna聚合酶的活性中心，直接抑制了病毒rna聚合酶的活性，阻斷子代病毒的複製，從而實現抗病毒的作用。
2023年1月，mnpa附條件批准氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）上市，用於治療輕中度covid-19的成年患者。2022年12月，君實生物在《新英格蘭醫學雜誌》在線發表了vv116對比輝瑞paxlovid用於伴有進展為重度包括死亡高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者早期治療的iii期臨床研究結果，顯示達到設計的非劣效終點；相比paxlovid，vv116組的臨床恢復時間更短，安全性更好。
來瑞特韋：是眾生葯業開發的3cl蛋白酶抑製劑，通過抑制病毒多聚前體蛋白的切割，進而阻斷病毒複製，達到抗新冠病毒的作用。在野生株、阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎(包括ba.5、bf.7)等多種新冠病毒感染的細胞模型中，來瑞特韋能夠有效抑制新冠病毒複製，展現了廣譜抗新冠病毒的能力。
2023年3月，來瑞特韋片（商品名稱：樂睿靈）的上市申請已獲得nmpa批准，用於成人輕中度新型冠狀病毒感染。該藥物的iii期臨床在伴或不伴高危因素的輕型和普通型sars-cov-2感染患者中開展，使用瑞特韋片400mg連續口服5天，主要療效終點為新冠感染患者11項臨床癥狀/體征均持續恢復正常的時間；研究顯示已達到預設方案的主要療效終點，不良事件發生率與安慰劑相當，耐受性良好。
小結
目前，主流的口服新冠葯有靶向病毒蛋白和靶向宿主蛋白兩條設計思路：靶向病毒蛋白的路徑包括rdrp（rna 依賴的rna聚合酶）和3clpro（3cl 蛋白酶）。靶向宿主蛋白包括，抑制內吞、抑制tmprss2（膜融合）、抑制二氫乳清酸脫氫酶等多種路徑。
預測小分子新冠葯的治療用途全球市場約400億美元，暴露後的預防適應症市場為治療用途的2倍以上。隨着預防適應症拓展，以及或有的新冠病毒的毒性或傳染性變化，市場規模可能擴大，潛在市場規模在千億美元級別。
新冠小分子藥物的市場規模預測
（來源：國聯證券）
3月28日，國家醫保局發布的《關於完善新冠治療藥品價格形成機制實施分類管理的通知》（下稱“《分類管理通知》”），新冠治療藥品分為a、b、c三類。分類依據為，療程治療費用與醫保藥品目錄內同類藥品的差異大小，較小為a類，較大為b類。c類則是未按《價格形成指引》完整進行首發報價或評估調整，及評估結果明顯不公平不合理的。
a類藥品將臨時性納入醫保基金支付範圍，支付水平可在目錄內乙類藥品的基礎上適當下調。而b類藥品則沒有相關臨時支付的規定。
根據3月末上海市醫藥集中招標採購事務管理所公布的採購價格，先諾欣（先聲葯業）、民得維（君實生物）、莫諾拉韋（默沙東）和paxlovid（即奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝，輝瑞）調整後的參考採購價分別為630元/盒、630元/盒、1426元/瓶、1790元/盒。
此外，先諾欣、民得維為a類藥品，莫諾拉韋和paxlovid為b類藥品。
除前述4個產品外，還包括阿茲夫定（真實生物）和來瑞特韋（眾生葯業）；前者已通過今年1月初的醫保談判正式進入國家醫保目錄，治療新冠感染的最大療程需用藥2盒，正式進入醫保後每療程價格為350元。近期獲批的樂睿靈首發報價為628元/盒，同樣落在a類藥品的價格區間內。
國產口服新冠葯的陸續獲批，為國人治療新冠提供更多治療選擇的同時，同樣降低了治療成本；期待未來有更多關於新冠治療的利好消息！
