【Cell】指導疫苗設計，產生抗體的生髮中心為何如此長壽？

2022年12月27日19:55:23 科學 1490

免疫反應發生時，在淋巴結和脾臟內會形成一些特殊的區域——生髮中心（germinal centers）。生髮中心就像一間教室，免疫細胞會聚集在此，學習如何對病原體產生持久的抗體反應。在某些新冠病毒重症感染者的體內，淋巴結和脾臟內竟然沒有形成生髮中心。

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：kope

弄清楚生髮中心如何工作對於了解免疫力和開發更有效的疫苗至關重要。現在，《細胞》雜誌上的一項新研究揭示了為什麼一些生髮中心會持續數月而不是數周，從而提供了可以為未來疫苗設計提供信息的見解。近年來，人們越來越重視免疫相關疾病的研究，並相繼提出多種免疫治療方法。

產生需要的抗體

小鼠中由流感病毒或SARS-CoV-2感染引起的B細胞克隆，由呼吸道病毒感染並確定克隆替代是潛在的限制因素，在這些結構內開發高度突變的抗體。機體的獲得性免疫反應主要由T淋巴細胞活化介導的細胞免疫反應以及B淋巴細胞活化誘導的體液免疫反應組成。其中，B淋巴細胞主要通過產生特異性抗體發揮免疫調節功能。特異性抗體的形成主要來自生髮中心（germinal center,GC）。生髮中心B淋巴細胞的活化異常可引發多種病理反應，甚至誘發惡性淋巴瘤等疾病發生。

“連續的B細胞波侵入正在進行的生髮中心結構可能是預測生髮中心結果的重要因素，可能遠遠超出這種特定的流感模型，”Victora說，“並可能讓我們深入了解如何誘導生髮中心產生我們需要的抗體。

12周後達到峰值

在生物學中，沒有什麼故事比B細胞及抗體產生的複雜過程更耐人尋味了。這是一個關於數學的故事，一段遺傳學的佳話，一部揭開千軍萬馬的小尺寸抗體軍團如何控制各種各樣致病物質的史詩。在接種疫苗或感染後不久，生髮中心在身體的淋巴組織中形成。一旦進入生髮中心，B細胞就會經歷快速突變，通過自然選擇過程，只有具有最有效結合其靶抗原的抗體的B細胞才能存活。然後，這些優越的B細胞要麼變成漿細胞，要麼成為將大量抗體分泌到血清中的抗體工廠，要麼成為記憶B細胞，它們在體內巡邏，尋找它們進化來對抗的病原體返回的跡象。

在小鼠中，大多數生髮中心在幾周後關閉，實現了產生高親和力B細胞的目標。但是，那些對某些呼吸道感染（包括流感）的反應可以維持六個月以上的業務，大約是小鼠正常壽命的四分之一。De Carvalho和他的同事想要了解為什麼這些生髮中心如此長壽，以及它們內部究竟發生了什麼。

在這項研究中，研究人員首先用流感和SARS-CoV-2病毒感染小鼠，等待它們形成生髮中心，然後在24周內對從這些中心收穫的B細胞的抗體基因進行測序。令他們驚訝的是，他們發現抗體優化不是以穩定的速度持續發展，而是在12周後達到峰值，然後明顯倒退，即使中心仍然活躍。研究人員後來發現，這種令人費解的下降是由於不斷將未進化的“幼稚”B細胞引入生髮中心。

對抗呼吸道病毒

抗體的產生是關於健康和生存的最重要擔憂之一，比如從新冠肺炎中康復的幾率以及疫苗防止新冠病毒感染的效力。人在一生中能夠產生10萬億種不同的抗體分子，這個數字如此令人難以置信，以至於引申出有沒有可能的問題。

少數原始B細胞足以產生針對初始病原體的有效免疫力。當研究人員在小鼠首次感染3個月後重新暴露於流感抗原時，有效地模仿重複感染或加強注射，他們證明許多開始泵出抗體的記憶B細胞是少數在生髮中心徘徊數月的創始細胞的後代，而不是它們幼稚的替代品。

“儘管它們後來只佔細胞總數的一小部分，但長期留在生髮中心的創始細胞仍在發揮作用，”de Carvalho說。與此同時，這些發現已經對我們對生髮中心如何運作的一般理解產生了影響。了解創始人和幼稚B細胞之間的動態可以幫助研究人員利用長壽的生髮中心產生更有效的抗體來對抗危險的呼吸道病毒，如流感和SARS-CoV-2。

參考資料：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.031

https://www.news-medical.net/news/20221223/Study-reveals-why-some-germinal-centers-persist-for-months-rather-than-weeks.aspx

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。