中樞神經系統（CNS）由大量稱為膠質細胞的非神經元細胞組成。星形膠質細胞覆蓋整個中樞神經系統，發揮關鍵的穩態功能，並顯示出複雜的“濃密”形態，這是它們的特徵。與高度多樣的CNS神經元不同，星形膠質細胞在歷史上被認為基本上是同質的。
儘管最近的研究對這一觀點提出了挑戰，但尚未對任何物種的中樞神經系統中星形膠質細胞的多樣性、相似性或形態進行廣泛評估。因此，一個重要的目標是嚴格理解CNS中星形膠質細胞之間的分子相似性和差異性，確定它們如何影響星形膠質細胞形態，並確定這些特性與正常和疾病狀況的關係。
近日，美國加州大學洛杉磯分校生理學系Baljit S.Khakh研究團隊在Science發表研究，確定了共享的和區域特異的星形膠質細胞基因和功能，並探索了其區域多樣性的細胞起源。
星形膠質細胞的細胞和解剖學評價
研究人員對成年小鼠CNS中13個區域的星形膠質細胞進行如下評估：(1)不同區域中星形膠質細胞-神經元密度和星形膠質細胞標誌物表達。(2)星形膠質細胞特異性RNA測序、組織RNA測序和單細胞RNA測序評估了分子譜和信號通路。(3)記錄星形膠質細胞的形態，並識別與形態複雜性相關的基因網絡。
結果發現在整個大腦和脊髓中觀察到星形膠質細胞的密度在不同區域之間變化。區域之間存在顯著但適度的兩倍差異[Fig.1C,D]。並且各區域間神經元和星形膠質細胞密度之間沒有一一對應的比例關係[Fig.1H]。說明，每個區域的星形膠質細胞密度並不是簡單地隨神經元密度而變化，而是以適度的變化平鋪在中樞神經系統中，這可能反映了其穩態功能。
Figure 1 小鼠中樞神經系統中星形膠質細胞密度和星形膠質細胞-神經元比率
CNS中星形膠質細胞共享或獨特的基因和途徑
接下來，通過測序鑒定了4314個富含星形膠質細胞的基因，其中825個在13個區域中常見，稱為“共享”基因，基因富集分析發現top途徑與神經遞質穩態、膽固醇生物合成和葡萄糖代謝有關[Fig.2D]。
此外，研究人員確定了來自大腦、腦幹和脊髓以及小腦的前10個標記基因，以及每一個腦區中的區域特異性星形膠質細胞標記基因[Fig.2H]。
Figure 2 CNS中星形膠質細胞共享和獨特的分子特徵和機制
星形膠質細胞多樣性的評價
區域內是否存在星形膠質細胞亞群？亞群的不同組合是否有助於星形膠質細胞的區域性質？研究人員發現CNS區域中共享七個星形膠質細胞亞簇（AST1至AST7），代表皮層、海馬和紋狀體[Fig.3C,D]。
星形膠質細胞的一個關鍵特徵是其形態的複雜性。通過記錄來自13個中樞神經系統區域的星形膠質細胞的二維（2D）形態特徵，發現13個CNS區域中每個星形膠質細胞的主要分支數量沒有差異，但在形態複雜性上存在顯著差異。且不同的星形膠質細胞亞簇有助於星形膠質細胞的形態特徵[Fig.3G]。
Figure 3 星形膠質細胞多樣性的起源
AD中的星形膠質細胞形態學相關基因
最後，在AD疾病模型中幾個下調的基因與星形膠質細胞形態相關的基因有關[Fig.4B]，這意味着AD中星形膠質細胞的區域大小可能會減小。與野生型小鼠相比，APP/PS1小鼠的AST1亞群顯著增加，AST6亞群顯著降低[Fig.4D]。
此外，還發現與中樞神經系統疾病相關基因重疊的前10個星形膠質細胞區域大小相關基因[Fig.4J]，表明星形膠質細胞形態變化可能是多種中樞神經系統病症的一個普遍被低估的特徵。
Figure 4 AD小鼠模型、人類AD和其他中樞神經系統疾病中的星形膠質細胞形態學相關基因
總 結
本研究提供了全面的分子數據，這將允許許多新類型的實驗來探索中樞神經系統中星形膠質細胞的核心特徵，特別是那些特定區域特有的特徵，以及它們如何與特定中樞神經系統區域中神經迴路的動力學和生物物理學相關聯。
參考文獻：
Endo, Fumito et al. “Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 378,6619 (2022): eadc9020. doi:10.1126/science.adc9020
編譯作者：Young（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
