編者按：
隨着CAR-T細胞療法的蓬勃發展，每月都會出現新的CAR-T理念和技術。小編嘗試把其中一些編錄於此，以鼓勵我們的患者——抗癌路上，有無數的科學家、醫務工作者和我們並肩作戰，並且不斷取得新的勝利。
1、靶向GPRC5D的CAR-T細胞
靶向GPRC5D的CAR-T細胞是研究人員使用人類B細胞衍生的GPRC5D單鏈可變片段、4-1BB共刺激結構域和CD3ζ信號結構域開發出的第二代CAR-T細胞，用於治療複發或多發性骨髓瘤患者，包括接受過BCMA導向治療的患者。
研究人員從25x106 CAR-T細胞的起始劑量開始，逐步增加到最高劑量450×106 CAR-T細胞，71%的患者有反應，特別是在其它治療方案有限或無其它治療方案的患者中都觀察到臨床反應。
安全性方面，在450×106 CAR-細胞劑量下，1名患者患有4級細胞因子釋放綜合征和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征，2名患者患有3級原因不明的小腦疾病。在接受25x106至150×106細胞劑量的12名患者中，未發生小腦疾病、任何級別的免疫效應細胞相關神經毒性綜合征、3級或更高級別的細胞因子釋放綜合征。
研究人員最後確定150×106 CAR-T細胞是最大耐受劑量。在這個最大耐受劑量和較低劑量下，有反應的患者百分比為58%，反應持續時間為7.8個月。通常被排除在其它CAR-T細胞治療研究之外的患者也出現了反應，包括非分泌性骨髓瘤患者、既往異基因造血幹細胞移植患者、髓外疾病患者和既往BCMA導向治療患者。
（接受25×106CAR-細胞劑量的患者在基線和治療後的PET-CT圖像）
2、CAR Treg細胞識別耐葯患者
採用CAR-T細胞治療後，如何預測治療反應或治療相關毒性，需要找到有效的生物標記物。
研究人員對32例接受CAR-T細胞治療的LBCL患者的外周血中的CAR-T細胞進行研究，他們發現，輸注後第7天時的循環CD4+CD57–Helios+ CAR-T細胞與癌症臨床進展和輕度神經毒性相關。這些細胞是非克隆性的，具有Treg基因表達程序和低細胞毒性潛能，與胸腺衍生的經典Treg細胞相一致，其抑制功能會減少抗腫瘤反應、降低T細胞的毒性、減緩T細胞的擴張。驗證隊列分析證明較高的CAR Treg細胞與臨床進展和較輕的神經毒性之間的聯繫。
研究人員採用第二個驗證隊列證實，CAR Treg細胞的頻率與總的CAR-T細胞擴增呈反比，但與乳酸脫氫酶水平量化的腫瘤負擔無關。採用CAR Treg和乳酸脫氫酶水平相結合的模型，在預測臨床反應方面優於單獨的每個特徵。
此研究證明CAR Treg細胞擴增是CAR-T細胞治療後反應和毒性的一種新生物標記物，可能應用於調節人類CAR-T淋巴細胞反應。
（用單細胞測序法鑒別CD4+CD57- Helios+ CAR T細胞的Treg身份）
3、調節CAR-T細胞和實體瘤細胞粘附的新途徑
Maus小組最近在《自然》雜誌上發表的一項研究表明，實體腫瘤中的IFNγR途徑通過影響細胞結合的持續時間和親和力，影響CAR-T細胞的療效。
研究人員分別建立敲除了IFNγR1、JAK1和JAK2基因的U87細胞，之後進行的殺傷試驗表明，這些單基因敲除使癌細胞對CAR-T細胞的殺傷產生耐藥性。使用U87細胞皮下異種移植模型也進一步驗證了耐藥性現象。研究人員嘗試了另外兩種模型，結果一致表明，癌細胞對CAR-T細胞毒性具有對抗性與CAR無關，而是單基因敲除的結果。
研究人員又測試了其它實體腫瘤，如胰腺癌細胞、卵巢癌細胞和肺癌細胞，無論是體外還是體內結果均顯示，在IFNγR途徑功能障礙後，所有受試實體腫瘤細胞對CAR-T細胞的殺傷都具有更強的抵抗力。
進一步的研究發現，原來，細胞粘附途徑在U87細胞中顯著富集。如果能激活分泌IFNγ的CAR-T細胞，就可以觸發IFNγR信號通路，上調ICAM-1的表達，從而通過增加親和力和穩定免疫突觸，進一步加強ICAM-1和LFA-1之間的相互作用（如下圖），提高CAR-T細胞的療效。
論文總結圖
4、腸道微生物群調節CAR-T細胞治療
CAR-T細胞治療在血癌中的成功率很高，但患者的個體特徵可能會降低治療的益處。
研究人員通過比較臨床試驗ChiCTR1800017404中不同CAR-T細胞治療階段中腸道微生物的多樣性和組成，發現多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療反應以及多發性骨髓瘤中嚴重細胞因子釋放綜合征的發生與特定的腸道微生物群改變相關。
（1）CAR-T細胞治療後，完全緩解的患者中，其腸道中的大多數重要菌屬，如糞桿菌、羅氏菌和瘤胃球菌都富集。與部分緩解的患者相比，在CAR-T細胞治療前後，雙歧桿菌、普氏菌、薩特氏菌、顫螺菌、普雷沃氏菌和柯林斯菌在晚期緩解患者中的丰度都更高。
（2）在非霍奇金淋巴瘤中，糞桿菌、雙歧桿菌和瘤胃球菌在完全緩解患者和部分緩解患者以及未緩解患者中顯著富集。對於急性淋巴細胞白血病，研究人員觀察到未緩解患者中雙歧桿菌、羅氏菌和柯林斯菌的富集與多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的結果不同。
（3）通過按細菌丰度對患者進行分層，研究人員觀察到，薩特氏菌丰度高的患者的無進展生存期顯著延長。即使在按時間點分層之後，這種關聯仍然顯著。然而，對於糞桿菌屬，則沒有觀察到相關性。
（4）通過分析細胞因子綜合征等級和細菌屬級分類群之間的關聯，研究人員發現，患有惡化的細胞因子綜合征的患者，他們的雙歧桿菌不僅在細胞因子綜合征窗口期間增加，而且在早期階段也增加。在細胞因子綜合征分級高的患者中，白念珠菌在窗口期間顯著富集。在38名驗證多發性骨髓瘤患者中，在不同細胞因子綜合征分級組中，未觀察到雙歧桿菌或明串珠菌的顯著性。
這項研究對於了解微生物在血液惡性腫瘤患者CAR-T治療反應中的生物學作用具有重要意義，並可能指導治療干預以提高療效。
（CAR-T細胞治療前和治療後5個月的正電子發射斷層成像-計算機斷層掃描顯示大量MM骨轉移灶完全消除）
參考文獻：
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