核酸藥物，改變疾病的治療方式
隨着分子生物學技術的不斷發展，基因突變與疾病的關係得到了越來越深入的認識，核酸藥物也因其在疾病診斷和治療方面的巨大應用潛力而備受關注。核酸是 DNA 和 RNA 的總稱，其中 DNA 是儲存、複製和傳遞遺傳信息的物質基礎，RNA 則在蛋白質合成中起着重要作用，我們通常將以 DNA 為載體或操作對象的藥物稱為基因藥物，以 RNA 為載體或靶向對象的藥物稱為核酸藥物。核酸藥物是可以直接靶向致病基因或mRNA，在分子水平上治癒疾病。與傳統的小分子藥物和抗體藥物相比，核酸藥物可以從根本上調控致病基因的表達，具有設計簡便、研發周期短、靶向特異性強、治療領域廣泛和長效性等明顯優勢。目前在遺傳疾病、腫瘤、病毒感染等疾病的治療上應用廣泛，是當今生物醫藥研發中最具發展前景的領域之一。
圖1：中心法則內容圖解
核酸藥物時代已至，重磅產品陸續上市
自從第一個核酸藥物福米韋森鈉於1998年上市，近年核酸藥物的研發速度也呈加快趨勢，多款潛在重磅藥物陸續公布了臨床數據或獲批用於臨床治療。2018年，全球第一款siRNA藥物（Patisiran）獲批，是第一個採用LNP遞送系統的核酸藥物；2018-2020年共有4款siRNA藥物、3款ASO藥物獲批（FDA和EMA）；2020年全球首個進入臨床試驗的疫苗之一mRNA-1273，從公布基因序列到製成首批樣品僅花了27天。目前，全球獲批上市的核酸藥物共有16款，包括14款小核酸藥物（其中3款已退市）和2款mRNA疫苗。覆蓋了抗病毒、抗腫瘤或心臟與代謝性疾病、肝臟疾病以及多種罕見病等領域，小核酸藥物和mRNA疫苗商業化的成功，推動了核酸藥物研發浪潮，核酸藥物有望成為繼小分子化葯和抗體藥物後的第三大類型藥物。
圖2：上市核酸藥物
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核酸藥物近五年海外重大交易
核酸藥物憑藉其獨特的優勢逐漸發揮出了巨大的治療潛力以及呈現出廣闊的市場前景，核酸藥物領域的併購交易以及產品授權引進的案例也在活躍進行。多家大型跨國葯企瞄準其龐大的市場空間及發展潛力紛紛布局，包括強生、諾華、賽諾菲、武田、禮來等，積極與核酸領域生物科技公司通過合作研發、權益引進等方式共同驅動核酸領域的發展。
圖3：核酸藥物近5年海外重大交易
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不僅海外熱銷，國內核酸藥物賽道也掀起了投融資井噴熱潮
行業前景誘人，入局者越來越多。根據數據統計顯示，2021 年我國核酸藥物領域投融資事件達 29 起，較 2020 年增加 17 起，投融資金額達 129.12 億元，較 2020 年增加 82.56 億元。同時，2021-2022 年初，我國有 22 家核酸藥物企業完成融資。例如，專註於 mRNA 疫苗研發的艾博生物，在 2021 年完成了三輪融資，合計融資額超過 10 億美元；斯微生物於 2021 年 6 月完成了 12 億元融資，創造了國內 mRNA 藥物研發領域最大單筆融資紀錄；專註於 RNA 療法研發的聖諾醫藥，更是於 2021 年 12 月 30 日在港交所主板掛牌上市，成為「中國核酸藥物第一股」。
圖4：核酸藥物近5年海外重大交易
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關鍵技術的創新，推動核酸藥物發展
核酸藥物具有高特異性、高效性、長效性等明顯優勢。核酸藥物的研發經歷了較長的歷程，其但在諸多優勢傍身以及加速的發展之下，核酸藥物也面臨著各種挑戰：
- 一是RNA修飾，增強核酸藥物的穩定性和降低免疫原性；
- 二是運載體開發，保證核酸轉運過程中RNA的穩定性，核酸藥物到達靶細胞/靶器官；
- 三是給葯系統的改良，如何改進給葯系統能夠利用低劑量獲得同樣療效。
任何新型療法的發展背後一定伴隨着技術的突破，而 “誰掌握了核心技術，就能擁有強大的護城河。”其中化學修飾和遞送系統技術等關鍵技術對改善上述缺陷發揮了至關重要的作用。
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核酸藥物的化學修飾
外源核酸藥物想要進入體內發揮作用，需要克服重重阻礙，這些阻礙曾經也使得核酸藥物的研發遇到難題，但隨着新技術的發展，部分難題已經有較好的解決辦法。通過化學修飾可增強RNA藥物抵抗內源性內切酶和外切酶降解的能力，大幅提升藥物療效。針對siRNA藥物，化學修飾還可以增強其反義鏈的選擇性，以降低脫靶RNAi活性，改變物理和化學性質以增強遞送能力。化學修飾主要包括糖的2位羥基（2’OH）修飾成甲氧基（2’OMe），氟（F）或者（2’MOE）；或者將一些核酸單元換成LNA、UNA或者GNA。這些修飾能成功地增加活性及選擇性和降低脫靶效應，減少副作用。
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核酸藥物的遞送與給葯
僅依靠化學修飾的核酸藥物在血液循環中還是容易被迅速降解、不易於在靶組織中積累、且不易有效地穿過靶細胞膜到達位於細胞質中的作用位點。因此需要藉助遞送系統的力量，而遞送系統技術是保證核酸藥物的有效性和安全性的關鍵，其在保護RNA結構、增強靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。
目前核酸藥物載體主要分為病毒類和非病毒類載體，前者包括腺相關病毒（慢病毒、腺病毒和逆轉錄病毒等，後者包括脂質載體、囊泡等。從已上市藥物情況來看，在GalNAc共軛連接遞送系統憑藉其針對肝部優異的靶向性能，在小核酸藥物中佔據主導地位；mRNA遞送系統包括脂質體、納米脂質體，脂質複合體、多聚體、脂質納米顆粒，以及外泌體。其中，脂質納米顆粒則是mRNA藥物中最常見的遞送系統。而外泌體被認為最具有潛力去解決小核酸藥物在體內遞送瓶頸，因為外泌體具有更低的免疫原性和毒性，更好的跨細胞和組織屏障能力，以及實現更高效的細胞傳遞的潛力。同時外泌體還能保持結合靶向分子和裝載內源性和合成RNA cargo 的可能性。
圖5：核酸代表性遞送技術（來源《Biotechnology Advances》）
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核酸藥物，優勢明顯，前景廣闊
儘管核酸藥物存在一定的局限性，但不能忽略的是，隨着化學修飾、遞送系統等核心技術的不斷突破，核酸藥物逐漸發揮出了巨大的市場潛力在改變疾病的治療方式。
- 核酸藥物可突破小分子藥物和抗體藥物靶點蛋白成藥性的限制，具有獨特優勢
- 適應症領域不斷拓展，小核酸藥物從遺傳病向慢性疾病領域拓展，mRNA藥物從預防性傳染性疫苗向腫瘤治療性疫苗、蛋白替代療法拓展
- 核酸藥物潛在適應症患者眾多，存在巨大未滿足臨床需求
- 技術創新，政策利好以及資本活躍，助力中國核酸藥物行業蓬勃發展。
總的來說，核酸藥物行業發展方興未艾，國內核酸藥物的開發探索也大有可為，是最有可能從並跑狀態，進入到領跑狀態的一個藥物類型，讓我們一起迎接這個核酸藥物新時代。
2022年9月27日，ProteinSimple聯合葯融圈共同舉辦核酸藥物研發及創新研討會，將重點討論核酸藥物的開發思路、核酸藥物的CMC、核酸藥物的臨床開發等問題，哈佛醫學院納米醫學和免疫學訪問教授，四川大學教授、成都威斯津生物聯合創始人宋相容博士、啟辰生生物首席技術官栗世鈾博士，ProteinSimple市場經理郝殿明老師受邀參加。希望能給行業帶來啟發。
關於ProteinSimple
ProteinSimple是美國納斯達克上市公司Bio-Techne集團（NASDAQ:TECH）旗下行業領先的蛋白質分析品牌。我們致力於研發和生產更精準、更快速、更靈敏的創新性蛋白質分析工具，包括蛋白質電荷表徵、蛋白質純度分析、蛋白質翻譯後修飾定量檢測、蛋白質免疫實驗如Western和ELISA定量檢測蛋白質表達等技術，幫助疫苗研發、生物製藥、細胞治療、基因治療、生物醫學和生命科學等領域科學家解決蛋白質分析問題，深度解析蛋白質和疾病相互關係。
關於葯融圈
葯融圈PRHub旨在幫助生物醫藥科技型企業進行品牌推廣及商務拓展服務，針對客戶的真實需求制定系統化解決方案，通過“翻譯-降維-場景化”將客戶的品牌信息以直白易懂的方式被公眾知悉，同時在流量渠道覆蓋100萬+垂直用戶基礎上實現合作目的，幫助合作夥伴完成從品牌開始到商務為終的閉環營銷服務。我們已經完成了數十場線下1000人規模的生物醫藥研發類會議，涵蓋小分子新葯，大分子新葯，改良型新葯，BD跨境交易等領域，品牌會議包括中國國際生物及化學製藥產業大會(6000人以上)，仿製葯峰會（600人以上），新葯創新者系列峰會（1200人以上），服務了百餘家上市/獨角獸/生物技術/製藥企業。
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參考文獻
[1] Kulkarni, J.A. et al. “The Current Landscape of Nucleic Acid Therapeutics.” Nature Nanotechnology, 2021,16(841):630-643.
[2] 《Biotechnology Advances》
[3] Lianxiao Liu et al. “Therapeutic Mechanism of Nucleic Acid Drugs.” Medicinal Chemistry & Drug Discovery，2021, 6, 903 –916
