針對人類癌症作出的各種代謝研究已經表明，呼吸功能喪失先於細胞瘤變和有氧糖酵解而出現（即瓦伯格效應）。
除了從瓦伯格那裡獲得的證據，Roskelley及其同事在各種動物和人體腫瘤組織進行研究中也闡明了這一事實。他們使用了兩種化學系統來評估腫瘤組織及其起源的正常宿主組織的呼吸功能。這兩種化學系統表示如下：
1.O2一細胞色素氧化酶一細胞色素c一p-對苯二胺
2.O2一細胞色素氧化酶一細胞色素c一琥珀酸脫氫酶一琥珀酸
在絕大多數正常細胞內，這些酶系統提供主要途徑以實現重要的有氧燃燒過程。因此這些途徑可以代表一個生理過程，從而用於評估某一組織發生腫瘤的可能性。從他們的研究結果看，與呼吸正常的無腫瘤宿主組織相比，腫瘤組織很明顯存在呼吸功能嚴重受損。
為了進一步探討所涉及的機制，研究人員跟蹤觀察了餵食大鼠奶油黃（對二甲氨基偶氮苯）所致肝瘤的進展，以及用肖普乳頭瘤病毒處理家兔所致皮膚癌的進展。值得注意的是，兩個實驗組經處理組織的呼吸活動先上升了幾周，但隨後迅速下降，直至肝組織或皮膚組織中很少或沒有呼吸活性為止。
“明確腫瘤”的組織學證據在組織處理後的一段時間內並沒有出現，該證據與有氧糖酵解的發生相關。
關於癌症起源的多項深刻認識來自上述研究。
首先，人類癌組織不會表現出正常的呼吸能力。儘管存在腫瘤起源組織的差異和組織學的異質性，但所有腫瘤細胞都表現為呼吸不足。
其次使用化學物質或病毒均可在動物組織中誘導癌症發生，且均以類似的方式先改變了細胞的呼吸。現在人們認識到致癌的烴類、黃曲霉毒素、病毒和X 射線都以類似的方式損害線粒體功能和能量代謝。有趣的是，化學致癌劑和病毒亦可以類似的方式激活癌基因，也就是說癌基因激活繼發於線粒體損傷。
大多數在癌症中發現的基因缺陷不是遺傳而是散發的。雖然生殖細胞突變可以增加一些罕見瘤症的風險，但是大多數癌症基因突變均是體細胞性的，其推動癌症進展的作用超過了作為癌症起源的作用。
然而有趣的是，在細胞和組織中體細胞突變只是偶發現象。很少發生在正常組織中的體細胞突變為什麼在腫瘤組織中卻常常看到呢？
在腫瘤細胞中發現的多個突變，主要是由於負責維持DNA合成保真性或維持DNA修復充分性的基因突變造成的。更具體而言，基因組看管基因的突變是基因組穩定性破壞，並在癌症中發現大量體細胞突變的原因。這些基因的突變會引發整個基因組中新突變的爆發。
但另一方面，正常的細胞呼吸功能可以抑制致瘤性。如果作為看管者基因的p53基因突變並不是在所有人類常見腫瘤中都出現的，這提示p53和其他基因組監護基因在腫瘤發生中有更複雜的參與機制。雖然p53基因突變被認為在人類多形性膠質母細胞瘤中是常見的，但此類腫瘤中約60%並沒有發現p53基因缺陷。雖然大多數人類癌症中已發現了大量異常基因，但沒有特異性突變能夠可靠地診斷任何特定類型的腫瘤。
在非生殖起源的大多數腫瘤中，各類腫瘤細胞的突變互不相同，那麼基因突變又怎能說是癌症共同的起源呢？這些發現足以表明，大多數腫瘤相關的體細胞突變既非必要也非充分能夠引起癌症。
儘管某些腫瘤中存在共同的體細胞突變，但由於細胞和遺傳的異質性，這些突變不大可能在腫瘤的每個細胞中都表達出來。然而有意思的是，惡性膠質瘤進展緩慢者通常存在染色體 1p/19q聯合缺失、O6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶(MCMT)基因啟動子過度甲基化、IDH1基因突變。我們能否因為含有這些突變的腫癌比不合有這些突變的腫瘤進展慢得多，就認為這些是 “較好”的突變？同時我們還發現有1D111突變的CBM患者比沒有這種突變的惠者存活期稍長。
根據以上信息，我們很難把癌症相關基因突變看作是癌症的起源，因此非常有必要重新審視認為癌基因是癌症起源的關鍵證據。依據Michael Stratton 的說法，將人類癌細胞全基因組DNA移植入正常NIH3T3細胞就會將其轉化為癌細胞，這是癌症癌基因起源論的關鍵證據。他引用了Krontiris 和 Cooper 的論文作為證據。然而，事實是 24種癌症中，只有2種膀胱癌細胞的高分子量DNA可以使NIH3T3細胞轉化為癌細胞，而且作者還不能排除細胞轉變來自病毒感染的可能性。
參考文獻：
《癌症是一種代謝病——論癌症起源、治療與預防》
作者：Thomas N. Disease
