ADC藥物顯神通!打擊面廣、還抗耐葯,後線治療療效確切

2021年10月12日20:17:13 科學 1248

Dato-DXd是靶向TROP2的抗體耦聯藥物(ADC),據WCLC 2021和ESMO 2021報道Dato-DXd治療經治的非小細胞肺癌及驅動基因異常的NSCLC的客觀緩解率達30%左右,血液學毒性較少,而間質性肺病是需要注意的不良反應。


TROP2,新興的泛瘤種靶點

TROP2是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白,又名腫瘤相關鈣離子信號轉導子2(TACSTD2)。以往研究表明,它在人體健康組織中有不同水平的表達,表達水平最高的是乳腺、腎臟、以及胰髒的上皮組織。無論TROP2在健康組織中的表達水平如何,它在多種腫瘤中的表達水平都會顯著升高,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌卵巢癌等。TROP2的高度表達在腫瘤生長過程中起到關鍵作用,而且還與更具侵襲性的疾病和預後不良相關。在肺癌中,不論腺癌鱗癌還是小細胞肺癌TROP2表達均有升高。


由於TROP2在多種實體瘤中廣泛表達,又是位於細胞表面,能夠被抗體有效識別的蛋白,因此它成為ADC研發的熱門靶點之一。靶向TROP2的ADC有潛力醫治多種癌症類型。


第一三共不一般的ADC技術

抗體耦聯(ADC)藥物一般是將單抗隆抗體和化療藥物結合起來,可以通過單抗將化療藥物精準投送到表達特定蛋白的腫瘤細胞內部,被稱為“魔術子彈“。


Dato-DXd(DS-1062)為日本第一三共開發,由靶向TROP2的單克隆抗體與創新的DNA拓撲異構酶I抑製劑——德魯替康(DXd)連接起來,DXd具有獨特的作用機制,與常見化療藥物伊立替康相比,活性提高10倍。DXd具有很強滲透細胞膜的能力,讓它們在殺傷吞入ADC的腫瘤細胞之後,還能夠殺死附近的腫瘤細胞,產生“旁觀者效應”(bystander effect)。


Dato-DXd一個單抗可搭載四個 DXd,以較低的搭載量保證安全性。在連接子方面,Dato-DXd的連接子能夠特異性被腫瘤中高度表達的溶酶體蛋白酶切割,更易於在腫瘤內釋放DXd。


Dato-DXd治療經治NSCLC客觀緩解率28%

WCLC 2021報道了Dato-DXd治療實體瘤的I期研究中NSCLC隊列數據。研究納入180例經治的NSCLC,分別接受三個不同劑量Dato-DXd。74%-88%的患者接受過免疫治療,96%-98%的患者接受過含鉑化療,82%-90%的患者為非鱗癌,14%-19%的患者為EGFR突變,34%-41%的患者有腦轉移


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圖一 經治NSCLC患者基線特徵和藥物曝露情況


不同劑量組的患者的客觀緩解率(ORR)均超過20%,其中推薦劑量6mg/kg組的ORR達28%,中位緩解持續時間為10.5個月,40%的患者疾病穩定


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圖二 不同劑量組NSCLC的療效和腫瘤緩解持續時間


安全性方面,6mg/kg組中54%的患者出現了≥3級不良反應,48%的患者出現嚴重不良反應,26%的患者出現了≥3級藥物相關不良反應,14%的患者因不良反應終止治療30%的患者因不良反應暫停治療,10%的患者因不良反應藥物減量


值得注意的是,6mg/kg組中6%的患者出現藥物相關的間質性肺病(ILD),4%為≤2級,2%為3-4級。而在8mg/kg組有4%的患者因藥物相關ILD死亡


在≥30% 的患者中觀察到的治療期間不良反應包括(所有級別,≥3 級):噁心(52%,1%)、口腔炎(48%,2%)、脫髮(39%,0%)和疲勞(32%, 1%)。與另一種靶向TROP2 的ADC 藥物相比,Dato-DXd治療期間的中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少症(6%,1%)和腹瀉(16%,0%)發生率較低


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圖三 NSCLC患者安全性匯總


Dato-DXd治療驅動基因異常NSCLC ORR 35%

ESMO 2021報道了Dato-DXd治療實體瘤的I期研究中具有驅動基因異常的經治NSCLC患者數據。有34例患者報告有驅動基因異常,包括EGFR突變(85%)、ALK融合(9%)、ROS1融合和RET融合各3%


41%的患者先前接受過免疫治療,91%的患者接受過含鉑化療,85%的患者接受過TKI靶向治療,69%接受過奧希替尼治療

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圖四 驅動基因異常患者基線特徵和藥物曝露情況

34例患者的ORR為35%,中位緩解持續時間9.5個月,41%的患者疾病穩定。各類EGFR突變,包括20ins,T790M以及接受過奧希替尼治療的患者均有部分緩解病例。ALK融合患者有1例部分緩解。

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圖五 不同突變類型的療效

驅動基因異常患者接受Dato-DXd治療的安全性與NSCLC患者總體相似,最常見的任何級別不良反應是噁心 (62%) 和口腔炎 (56%),血液學毒性並不常見。多數患者接受過奧希替尼治療似乎並未增加ILD的發生率,只有1例患者出現藥物相關ILD,劑量為8mg/kg,患者死亡(5級)


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圖六 驅動基因異常安全性匯總


總的來說Dato-DXd在接受過多線治療的NSCLC中,不論是否有驅動基因異常均有確切的療效,不良反應可以耐受,血液學毒性較少,這對接受過含鉑化療的患者來說是友好的,但間質性肺病需要注意,尤其是8mg/kg劑量有致死性ILD事件。ILD似乎與Dato-DXd搭載的德魯替康相關,同樣搭載德魯替康的靶向HER2的ADC藥物T-DXd也有較多藥物相關ILD事件。


Dato-DXd治療經治NSCLC的療效中等,先前不同的靶向TROP2 ADC藥物的研究分析顯示TROP2表達高低與療效無關,仍需繼續探索預測療效的生物標記物。

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