心血管疾病遺傳與多組學研究會場報道
2021年9月18日，中國心臟大會（CHC）2021之“心血管疾病遺傳與多組學”會場在線上召開。
論壇由中國醫學科學院阜外醫院流行病學研究部主辦，邀請多位我國心血管疾病遺傳多組學研究領域的頂級學者齊聚一堂，從基因組、轉錄組和蛋白質組學數據的廣泛應用，到代謝組和微生物組學數據的積極探索，再到多組學聯合分析的創新嘗試，為我們帶來了一場遺傳學大數據和多組學研究的知識盛宴。
本次分論壇由中國醫學科學院阜外醫院魯向鋒教授、中國科學院上海營養與健康研究所尹慧勇教授、北京大學分子醫學研究所陳曉偉教授共同主持。
心血管等慢病的遺傳大數據和多組學整合研究
西湖大學的楊劍教授給大家介紹了心血管等慢病的遺傳學大數據和多組學整合研究。楊教授指出，人類大多常見的性狀往往不是單基因調控，而是環境和基因共同調控的。
全基因組關聯研究（GWAS）解決了哪些位點和疾病關聯的這一問題。然而，在GWAS出現初期存在着遺傳率丟失問題，因此，楊劍教授在2010年提供了新的研究方法，把所有的SNPs放在一個混合線性模型中，去估計其所能解釋的所有表型變異。此外，楊劍教授還把遺傳變異從基因組水平分解到染色體水平，來探究染色體長度和遺傳度的關係。
綜上所述，楊劍教授認為影響疾病的位點很多，而單獨一個位點的效應值很小。在此基礎上，楊教授提出SMR分析方法，通過將GWAS和eQTL整合，從而更好地識別候選基因。然而整合eQTL數據需要考慮時空性，尤其是時間性存在很多困難。同樣，其他組學的數據也可以進行整合，如DNA甲基化。最後，楊劍教授為我們介紹了OPERA研究方法，該方法可以整合所有遺傳對於組學調控的數據，結果發現，雖然有一些SNP位點調控多個組學數據，但多組學仍存在獨立現象。
心血管臨床代謝組學研究
中國藥科大學齊煉文教授報告了心血管臨床代謝組學研究基本概念，並為我們分享了團隊相關研究進展。
報告中介紹了齊教授團隊對多中心2324份血漿臨床樣本進行了非靶向代謝組學分析，發現了冠心病相關的125個差異代謝物。進一步機制研究發現與冠心病進展相關的代謝標誌物——N-乙酰神經氨酸(Neu5Ac)作為信號分子激活了Rho-ROCK通路從而觸發了RhoA和Cdc42依賴性心肌損傷，後續動物和細胞實驗證明沉默神經氨酸酶-1可以有效緩解心肌缺血損傷。藥物研究發現抗病毒藥物奧塞米韋和扎那米韋，作為神經氨酸酶-1的抑製劑，可以使心肌缺血大鼠的24小時生存率顯著提高，相關指標顯著改善；中藥庫篩選發現丹酚酸候選新葯能夠抑制神經氨酸酶，未來也可以用於治療缺血性心腦血管疾病；原創新葯C-09也在逐步進行優化和轉化，期待用於未來心血管疾病的治療。相關結果為冠心病藥物研發提供了新的靶點，也為早已上市的老葯再定位開拓了新思路。
齊煉文教授為我們呈現了一個完整的代謝組學研究實例，從代謝差異物的篩選，到動物機制研究，再到後期的藥物發現和臨床轉化，十分精彩。
腸道菌群與膽汁酸在代謝性血管病變中的作用
北京大學醫學部姜長濤教授介紹了代謝性疾病研究進展，並講述了腸道菌群在代謝性疾病的器官互作、共性發病機理等方面的橋樑作用。
在報告中，姜教授介紹了腸道菌群在人體中作為連接人體與外界環境的新器官和橋樑，能夠感知外界環境如藥物、飲食、運動等帶來的小分子物質的改變如脂多糖、LPS、短鏈脂肪酸、膽汁酸等，進一步引起宿主代謝的改變。通過臨床隊列和動物實驗，發現腸FXR在小鼠和人中都與腸神經酰胺呈正相關。後續篩選了腸神經酰胺相關代謝通路和基因的表達，發現SMPD3是其主要代謝通路。有多個大型隊列發現，神經酰胺是心血管事件獨立的危險因素。其機製為直接誘導內皮細胞功能異常，增加巨噬細胞細胞因子的合成。動物實驗研究發現腸FXR特異性敲除通過抑制SMPD3-神經酰胺軸減輕動脈粥樣硬化，提示腸FXR、SMPD3和神經酰胺在動脈粥樣硬化發病過程中的重要作用。
姜教授團隊的研究揭示了腸道菌群-膽汁酸-腸FXR/TGR5軸調控代謝性疾病，展現了腸道菌群在代謝性疾病中的橋樑作用。
數據和方法推動的微生物組學研究
中國科學院微生物研究所研究員王軍教授，講述了數據驅動的微生物組研究以及與人類健康的關係，並講述了團隊相關研究方向和創新。
首先結合腸道宏基因組與心血管疾病，重點介紹了腸道菌群通過對肉鹼的代謝增加了循環系統中三甲基胺氧化物的水平,從而導致動脈粥樣硬化和冠心病患病風險增加是疾病發生髮展的獨立的風險因子和治療靶點。其次，王教授介紹了該團隊推動了第三代測序技術（SMRT）的應用和三代測序技術平台的建立，為新一代測序技術發展做出貢獻。優化了腸道宏基因中病毒顆粒的富集和測序的方法，加快檢測流程可實現一天內樣品採集與檢測分析。通過新的檢測方法進一步檢測了新冠肺炎患者腸道病毒顆粒，發現新冠肺炎患者與健康人群腸道病毒顆粒存在差異，且重症患者與輕症患者之間腸道病毒顆粒也存在差異。未來將分析腸道共生病毒在天然免疫和代謝組中的作用，探尋腸道共生病毒作為腸道宏基因組一部分在疾病發生髮展中的作用。
王軍教授為我們展示了微生物組學研究的前沿進展，並倡議增加合作，推動中國人群GWAS與腸道微生物關聯的研究進展，展示腸道宏基因組與人類疾病發生髮展的未來研究方向。
多組學與心血管代謝風險因素的人群研究
中國科學院上海營養與健康研究所的孫亮教授從營養流行病學的角度介紹了多組學在心血管代謝風險因素的人群研究進展。
心血管代謝疾病死亡的膳食風險因素主要包括鈉攝入過高以及水果、n-3脂肪酸、蔬菜和全穀物攝入不足。為了解決如何通過膳食來促進健康這一世界難題，國際上提出了精準營養的概念，而這一願景的實現需要多組學和可穿戴設備的應用。
孫教授課題組從2005年起建立起3000人的隊列，收集了環境因素以及遺傳、分子表型和疾病等多組學數據，為開展精準營養研究打下堅實基礎。首先，在基因組學研究方面，孫亮副研究員團隊發現膳食和遺傳風險分數（GRS）與血液膽固醇顯著相關，而隨着GRS的升高，膳食膽固醇對血液膽固醇的影響增大，這一發現提示基於遺傳風險來進行膳食干預的重要性。第二，在代謝組學研究方面，孫教授課題組建立了亞洲最大的酰基肉鹼數據庫和脂質組數據庫。肉鹼是長鏈脂肪酸β氧化過程的必要輔助因子，而酰基肉鹼是其代謝產物。該團隊發現傳統風險因素與特定血漿酰基肉鹼相結合可以增加17%糖尿病發病預測效力，進一步通過網絡分析發現長鏈n-6脂肪酸對代謝綜合征具有保護作用，而這種作用在短-中鏈酰基肉鹼水平較低時被強化。此外，研究團隊還發現11種新的鞘脂可以顯著增加2型糖尿病發病風險，同時通過孟德爾隨機化發現了與2型糖尿病存在因果關係的鞘脂種類，有望作為新的干預靶標。
最後，孫教授分享了膳食干預與微生物組研究的新發現。比如，花生干預在降低基線體重的同時可以增加代謝綜合征逆轉率，且通過機器學習發現腸道菌群結構可以預測花生干預效果。此外，該團隊也發現低碳水化合物膳食在減重的同時能增加對機體有利的HDL-C水平，進一步通過宏基因組和代謝組分析發現，菌群CAG網絡、脂肪酸和酰基肉鹼的變化均與血脂改善相關，而CAG的變化對血脂改善貢獻度最大。
綜上所述，通過多組學結合人群研究，孫教授團隊的研究成果為膳食干預、菌群結構、機體代謝特徵和心血管代謝疾病之間的聯繫提供了新的見解，且為更好地進行精準營養和慢病防控提供科學依據。
通過本次論壇，各位專家介紹了心血管代謝疾病在遺傳和多組學領域的最新研究技術和成果，從基因組、代謝組和宏基因組等多組學角度分享了各團隊的研究策略和最新進展，內容豐富，希望參加本次論壇的各位同道和研究生有所啟發和收穫，共同推動本領域的進一步發展。
趙坤、劉夢瑤、夏皮卡提江、劉碧森
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（來源：心臟大會）
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