近年來，以抗PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑製劑獲批多個腫瘤適應症，並不斷衝擊目前的標準治療方案，由此將腫瘤治療帶入免疫治療時代。與此同時， ADC（抗體偶聯藥物）也迎來黃金髮展時代。不同的兩條賽道衍生的產品，在多個癌種上都展示出良好的前景。並在治療手段有限的複發/轉移性宮頸癌領域，取得突破性進展，先是ADC藥物tisotumab vedotin獲得FDA批准上市，緊接着，PD-1/CTLA -4雙抗AK104於9月24日正式獲得NMPA受理，並獲優先審評。讓人期待不同賽道上迭代發展的藥物，能夠真正惠及臨床患者。
首款TF靶向ADC藥物
9月20日，西雅圖遺傳學（Seagen）與Genmab A/S宣布其在研的tisotumab vedotin獲得FDA加速批准，用於治療複發性或轉移性宮頸癌，成為首個靶向TF（組織因子）的宮頸癌新葯，也是全球獲批的第12款ADC藥物。
圖1 tisotumab vedotin作用機制 [1]
tisotumab vedotin是一種新型ADC藥物，包含靶向組織因子（tissue factor, TF）的單克隆抗體部分，以及微管破壞劑—甲基金盞花素E（MMAE），TF在多種實體瘤中異常表達，能促進腫瘤生長、新生血管生成和加快腫瘤轉移，tisotumab vedotin在與腫瘤細胞表面TF結合併內化後，會釋放MMAE誘導細胞毒性，從而有效殺傷腫瘤細胞，在宮頸癌領域展示出非常好的治療效果。
此次適應症的批准正是基於宮頸癌領域的innovaTV 204研究（NCT03438396）的良好結果，該研究是一項開放標籤、多中心、單臂試驗，共計入組101例複發性或轉移性宮頸癌患者，69%的患者既往接受過貝伐珠單抗治療，用藥方案為tisotumab vedotin 2 mg/kg Q3W，主要研究終點為基於RESISITv1.1的 ORR(IRC)，次要終點為研究者評估的ORR，DOR，PFS，OS，安全性和耐受性。
圖2 innovaTV 204研究患者瀑布圖 [1]
隨訪結果良好，ORR為24%（95%CI:15.9%，33.3%），中位緩解期為8.3個月（95% CI:4.2，未達到）。TRAE（1-2級）為65%，TRAE（≥3級）為28%，包括血紅蛋白下降、疲勞、淋巴細胞減少、腹瀉和皮疹等。
PD-1/CTLA-4雙抗
ADC新葯tisotumab vedotin 獲得FDA的快速批准上市，無疑是具有劃時代意義的。而在單抗及雙抗賽道，針對複發或轉移性宮頸癌患者，近年來也有多款產品帶來突破性進展。
2021年6月，Agenus宣布FDA已受理其抗PD-1單抗Balstilimab（研發代碼：AGEN2034）用於治療複發性或轉移性宮頸癌的上市申請，並獲得加速審評資格。
圖3 AGEN2034 作用機制
本次申請是基於ESMO 2020上提交的Balstilimab（抗PD-1單抗）單獨或聯合使用Zalifrelimab（抗CTLA-4單抗）在複發轉移宮頸癌兩項獨立的Ⅱ期試驗（NCT03104699 和 NCT03495882）初步結果，Balstilimab單藥用於宮頸癌的總響應率（ORR）為14%，聯合zalifrelimab的ORR為22%。難能可貴的是，雙免疫聯合方案在ORR和DOR數據上優於Balstilimab單葯，不良事件卻沒有明顯增加。
圖4 Balstilimab與 Zalifrelimab研究結果 [2]
正式基於該雙免聯合方案展示出的良好療效的耐受性，2020年6月，貝達與美國公司Agenus達成合作，支付Agenus公司1500萬美元首付款，同時貝達投資以2000萬美元現金認購Agenus增發的股份，貝達葯業取得在中國區域內單用或聯用治療除膀胱內給葯外的所有腫瘤學和非腫瘤學適應症的獨家開發並商業化Balstilimab和 Zalifrelimab的權利。
無論是安進的Balstilimab和 Zalifrelimab雙免聯合方案在宮頸癌領域的優秀表現，還是施貴寶的“O + Y”雙免聯合方案獲批多個瘤種適應症，對我們啟示的一點是，阻斷PD-1和CTLA-4這兩個靶點能夠顯著提高治療效果。但毒副反應一直是飽受詬病，國內也有不少企業開發雙特異性單克隆抗體，期冀能夠獲得更好的突破。
基於PD-1/CTLA -4兩個靶點的雙抗，進度最快的是康方生物（9926.HK）自主研發的AK104，2021年9月24日, 國家藥品監督管理局（NMPA）已經正式受理公司全球首創的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體凱得寧單抗（Cadonilimab，研發代號：AK104）用於治療複發或轉移性宮頸癌的上市申請，並獲優先審評。這也使得凱得寧單抗有望成為全球第一個遞交上市申請並獲得批准上市的基於PD-1的雙特異性抗體藥物。
圖5 AK104結構圖
Cadonilimab在註冊性II期臨床中表現出來的單葯有效性和安全性數據令人鼓舞，在複發或轉移性宮頸鱗癌患者中的客觀緩解率達到47.6%。Cadonilimab的安全性數據也令人欣喜。3級及以上藥物相關不良事件（TRAE）的發生率僅為12.9%，安全性與PD-1單葯相當。值得一提的是，Cadonilimab不僅在PD-L1陽性人群中獲得較高的響應率，在PD-L1陰性人群中也看到了不俗的效果，中位無進展生存期也有顯著提升，為中國晚期宮頸癌患者帶來更好的治療手段。
總結
2030年是《加速消除宮頸癌全球戰略》和《健康中國2030》綱要的共同關鍵節點，對於複發或轉移性宮頸癌，如何有效提高5年生存率，尤為重要。tisotumab vedotin獲得FDA批上市，以AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）為代表的新型抗體藥物獲得NMPA受理，期望能夠早日國內獲批上市，真正惠及臨床患者。
參考文獻：
[1] Robert L Coleman Lancet et al. Oncol 2021; 22: 609–19.
[2] 2020 ESMO Congress; September 20, 2020; virtual.Abstract LBA34.
