2025 年諾貝爾生理學或醫學獎，授予了瑪麗·e·布倫科（mary e. brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（fred ramsdell）和坂口志文（shimon sakaguchi）。
這三位科學家的研究揭示了一個免疫系統中至關重要的機制——外周免疫耐受，它讓我們的免疫系統懂得不要誤傷自己。
一、從鱗屑小鼠到foxp3：免疫平衡的分子開端
20世紀中期，一種被稱為“鱗屑”（scurfy）的小鼠因全身嚴重炎症和早期死亡引起關注。瑪麗·布倫科與弗雷德·拉姆斯德爾正是在這種小鼠中發現了導致病變的關鍵基因——foxp3，並通過克隆與轉基因驗證證明，它是調節性t細胞（treg）發育的核心因子[1]。
展示從1949年“scurfy小鼠”到foxp3基因克隆的關鍵事件
他們的研究表明，foxp3基因突變會破壞treg細胞的分化與功能，使免疫系統失去自我抑制能力，從而引發嚴重的自身免疫反應。通過恢復正常的foxp3表達，小鼠的免疫異常得以糾正[1]。這項成果不僅揭示了免疫失衡的分子根源，也為理解人類自身免疫性疾病提供了模型。
與他們幾乎同時，坂口志文在研究正常小鼠時發現，健康個體體內存在一類cd4⁺cd25⁺t細胞，能夠抑制過度的免疫反應。進一步研究證實，這類細胞正是依賴foxp3維持功能的treg細胞[2]。
自此，免疫學界確認了免疫系統存在一套主動剎車的機制。
二、調節性t細胞的功能與意義
坂口志文及其同事隨後系統性地闡明了treg細胞的作用機制。他們通過體外抑制實驗，證明這類細胞能抑制效應性t細胞的增殖與分化，從而防止免疫反應的過度放大[2]。
這種功能依賴於foxp3驅動的轉錄調控網絡，也依賴於細胞表面高水平的il-2受體α鏈（cd25）表達，使其在競爭有限的白細胞介素-2（il-2）時佔據優勢。
正因為這一特性，treg細胞在維持免疫穩態、預防自身免疫病和控制慢性炎症中起着核心作用。它們像一個協調系統，確保免疫攻擊在完成任務後能及時停下。這一發現為免疫學提供了平衡的概念框架：免疫反應不僅需要激活，還必須具備自我約束的能力。
三、低劑量il-2療法：從分子機理到臨床探索
在foxp3與treg機制被揭示後，研究者開始思考如何通過外源信號恢復這條耐受通路。il-2正是關鍵線索。它曾被廣泛用於癌症的高劑量免疫治療，以激活細胞毒性t細胞和nk細胞。然而後續研究發現，低劑量il-2可以選擇性促進treg細胞的擴增，從而抑制自身免疫反應[3]。
il-2劑量-依賴性機制——高劑量激活效應t/nk細胞、低劑量選擇性擴增treg
這類治療思路的核心在於劑量差異。高劑量il-2刺激效應細胞，增強免疫攻擊；低劑量il-2則激活高親和力受體的treg細胞，恢復免疫耐受。
在臨床上，這種方法已經在多種疾病中得到驗證[3]：
系統性紅斑狼瘡患者接受低劑量il-2治療後，體內treg數量顯著增加，部分患者抗體水平下降，皮疹和關節疼痛減輕；
1型糖尿病患者的胰島功能得到一定程度維持；
類風濕關節炎患者在治療後炎症指標下降、晨僵緩解。
il-2治療系統性紅斑狼瘡（sle）患者的實驗設計、treg數量變化、疾病活動評分及皮膚免疫細胞成像
這些變化意味着，低劑量il-2不僅能緩解癥狀，還可能延緩疾病進展。與傳統的免疫抑製劑不同，這種療法並不會全面削弱免疫系統，而是通過恢復“自我調節”機制來實現平衡，副作用更輕，長期使用的安全性更高。
進一步的研究揭示，這種療法還能誘導treg細胞分化出具有不同遷移能力的亞群：
例如在紅斑狼瘡患者中，低劑量il-2誘導的皮膚歸巢型treg能進入病變部位，與內皮細胞形成緊密接觸，幫助局部炎症恢復平衡[4]。
這一發現提示，未來有望針對不同器官炎症設計更精準的il-2給藥方案，使治療更具個體化。
四、免疫平衡的另一面：從耐受到過度激活
當免疫耐受被破壞或抑制過度時，另一類問題便會出現。以免疫檢查點抑製劑為代表的癌症免疫療法，雖然能激活免疫系統攻擊腫瘤，卻可能引發免疫相關不良事件。這些反應往往源於treg功能被削弱或失衡，使免疫系統重新攻擊自身組織[5]。
pd-1、pd-l1、ctla-4、lag-3等免疫檢查點的機制示意圖
因此，如何在治療中保持激活與耐受的平衡，成為當前免疫醫學的重要課題。treg研究提供了思路：治療不僅要關注如何增強免疫力，更要理解身體維持自我約束的機制。這一視角的轉變，是本次諾貝爾獎成果帶來的深遠啟示。
瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾找到了foxp3這把“鎖”，坂口志文揭示了持鑰匙的細胞。三位科學家的研究讓人類第一次在分子與細胞層面理解了免疫系統的自我約束邏輯。
此後，從低劑量il-2治療到免疫副反應防控，科學家們持續在實踐中擴展這一發現的價值。
參考文獻：
[1] brunkow m.e., ramsdell f., ziegler s.f. foxp3 and scurfy: how it all began. nat rev immunol., 2014.
[2] sakaguchi s. regulatory t cells: history and perspectives. methods mol biol., 2011.
[3] zhang r., zhao y., chen x., et al. low-dose il-2 therapy in autoimmune diseases: an update review. int rev immunol., 2023.
[4] raeber m.e., caspar d.p., zurbuchen y., et al. interleukin-2 immunotherapy reveals human regulatory t cell subsets with distinct functional and tissue-homing characteristics. immunity., 2024.
[5] yin q., wu l., han l., et al. immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a review. front immunol., 2023.
