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我們都知道，阿爾茨海默病（AD）分為早髮型（65歲前發病）和晚髮型（65歲後發病）[1]，大約1-2%的AD患者為常染色體顯性AD（ADAD），由3個風險基因中任一的突變引起，包括APP、PSEN1或PSEN2[2]。幾乎所有ADAD患者都屬於早髮型，具體發病年齡因基因突變類型和其他風險因素而異[3]。
2019年的一項病例報告研究報告了一例攜帶保護性變異APOE3ch純合子（APOE3兩個等位基因R136S突變）的女性，儘管和家族其他成員一樣攜帶PSEN1突變，但相比家族成員大多在40歲左右確診痴呆，她直到70歲之後才出現非常輕的認知下降[4]。
APOE3ch變異的潛在強保護作用令研究人員非常興奮，但這一變異的罕見性和單一病例限制了將保護作用歸因於此和理解其機制。
在最近的《細胞》雜誌上，美國聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員發表最新研究結果，揭示了APOE3ch的保護機制。他們發現，APOE3ch能夠減少β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積，增強小膠質細胞反應，吞噬和降解更多的tau，阻止了Aβ誘導的tau蛋白播散[5]。
為了驗證APOE3ch的保護作用，研究人員選擇了APP/PS1 AD小鼠模型，通過基因編輯，讓它們表達人的APOE3ch突變。與APP/PS1:APOE3小鼠相比，APP/PS1:APOE3ch小鼠的纖維狀Aβ斑塊減少，平均斑塊面積也縮小了，同時，可溶性Aβ40增加，不溶性Aβ42減少，不過後者不具有統計學顯著性。
研究人員將人源tau蛋白注射到小鼠大腦中，以評估腦澱粉樣病變和神經炎斑塊相關tau（NP-tau）病理的發展。通常情況下，小鼠內源性tau會被注射的人源tau誘導過度磷酸化和聚集，這些種子tau病理髮生在澱粉樣斑塊周圍，並且沿着突觸連接擴散到大腦不同區域。
9.5月齡時，與APP/PS1:APOE3小鼠相比，APP/PS1:APOE3ch小鼠纖維狀Aβ斑塊減少約40%，平均斑塊面積、總Aβ斑塊負荷和斑塊數量也均有所減少，並且最大程度減少了Aβ42纖維的形成，斑塊中小斑塊（＜750μ㎡）佔比較高。
APP/PS1:APOE3和APP/PS1:APOE3ch小鼠的Aβ斑塊對比
不但如此，APP/PS1:APOE3ch小鼠同側和對側海馬和皮層中總NP-tau減少，同側齒狀回中也是如此，這表明APOE3ch的存在減少了tau的播散。APP/PS1:APOE3ch小鼠Aβ斑塊周圍的神經突和突觸受損也明顯減少。
考慮到NP-tau是由Aβ斑塊驅動的，這意味着，APOE3ch可以通過減少Aβ斑塊負荷減弱tau在大腦中的傳播擴散，起到保護作用。
研究人員在此前的研究中發現過，小膠質細胞是Aβ斑塊相關tau病理的重要調節因素，因此，這次他們也把寶壓在了小膠質細胞上。
研究人員使用APOE、CD68、TMEM119和CLEC7A幾個標誌物來評估小膠質細胞的反應性。在APP/PS1:APOE3ch小鼠所有的同側和對側腦區中，每個纖維狀Aβ斑塊周圍都聚集了更多的小膠質細胞，CD68陽性小膠質細胞吞噬-溶酶體反應強烈增加。在tau注射部位，研究人員也發現了類似的現象。
APP/PS1:APOE3和APP/PS1:APOE3ch小鼠Aβ斑塊（藍）周圍的CD68陽性小膠質細胞（黃）
這樣一來，就只剩一環了，小膠質細胞反應性的變化是如何影響Aβ和NP-tau病理的？研究人員使用髓源性巨噬細胞（BMDM）評估了對纖維狀Aβ和tau原纖維的吞噬作用，它們和小膠質細胞具有相似的功能。
與APOE3相比，APOE3ch BMDM對tau原纖維的吞噬明顯增加，tau原纖維與APOE3和APOE3ch BMDM細胞表面的結合呈濃度依賴性增加。先前的研究發現，APOE和tau可以結合相似的表面受體，基於此，研究人員的實驗表明，與APOE3相比，APOE3ch BMDM中tau原纖維吞噬增加是由於APOE3ch和tau之間對錶面受體的競爭減少。
在Aβ存在的前提下，BMDM對tau的吞噬能力進一步增強，而且APOE3ch BMDM總是能比APOE3 BMDM吞噬更多的tau原纖維。
不僅吞得更多，BMDM降解的tau原纖維也多，被釋放出來的tau很少，這就解釋了為什麼tau在腦內的播散得到了抑制。
綜上所述，APOE3ch的保護性作用在於減少Aβ沉積，增強小膠質細胞吞噬和降解tau，抑制了tau在大腦中的播散，從而保護神經和認知。
另外，此前的研究指出，將R136S突變引入APOE4後可完全防止APOE4驅動的tau病理、神經變性和神經炎症。研究人員也希望，未來有機會通過治療手段模仿APOE3ch的作用，使得即使有一定的Aβ沉積也能夠最小化它的危害，降低認知障礙的發生風險。
參考文獻：
[1] Harper L.C. 2022 Alzheimer’s Association Facts and Figures. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures
[2] Bateman R J, Aisen P S, De Strooper B, et al. Autosomal-dominant Alzheimer's disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer's disease[J]. Alzheimer's research & therapy, 2011, 3(1): 1-13.
[3] Ryman D C, Acosta-Baena N, Aisen P S, et al. Symptom onset in autosomal dominant Alzheimer disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Neurology, 2014, 83(3): 253-260.
[4] Arboleda-Velasquez J F, Lopera F, O’Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report[J]. Nature medicine, 2019, 25(11): 1680-1683.
[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01315-6
本文作者丨應雨妍
