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中國胸部腫瘤大會診第二場
在2021成功舉辦“廣東大會診”的基礎上，為了匯聚更大範圍內的專家智慧，更廣泛地推廣肺癌多學科專家診療模式，廣東省醫學會肺部腫瘤學分會及廣東省臨床試驗協會/中國胸部腫瘤研究協助組（GACT/CTONG）牽頭，於2022年2月起組織開展“中國胸部腫瘤大會診”活動。我們邀請全國各地胸部腫瘤治療領域各專業專家組成會診決策團隊，每個月定期針對有代表性的肺癌疑難病例進行多學科會診，集眾人智慧之利劍，拾循證醫學之護盾，為中國肺癌診治攻堅任務貢獻力量。
本場大會診病例
NO.1病例介紹
▶病史概要
患者，女，53歲，PS=1分。
患者於2020年2月初無明顯誘因出現咳嗽、咳白色粘痰，2020-03-04我院胸腹部增強CT示：考慮右上肺中央型肺癌（67×39 mm）並雙肺、右側胸膜多發轉移，雙側肺門和縱隔多發淋巴結轉移。考慮肝多發轉移瘤（24×20 mm）（圖1）。頭顱MR增強：未見異常。
圖1.初診時胸腹部CT，右上肺原發灶（A），血管前淋巴結（B），肝轉移（C），椎體（D）
2020-03-05於我院行右鎖骨上淋巴結活檢，病理示可見腺癌組織轉移，PD-L1（22C3）（TPS,2%+），EGFR：21號外顯L858R點突變（+）。
診斷：右上肺肺腺癌cT4N3M1c（雙肺、胸膜、肝）IVB期。
患者於2020-03-20開始口服阿法替尼40mg qd，PR，1°腹瀉、3°皮疹、甲溝炎。
2021-07-22查PET/CT提示縱隔淋巴結較前增大，病灶緩慢增大，肝、椎體可疑轉移，建議繼續口服阿法替尼（圖2）。
圖2
初診時（2020-03-03），達到PR時（2020-08-28），可疑進展時（2021-07-22）
病灶的變化趨勢，原發灶（A），血管前淋巴結（B），肝（C），椎體（D）
科室討論後評估為緩慢進展，決定繼續口服阿法替尼，2021-10-12頭顱MR增強：顱內多發病灶，結合病史，考慮多發轉移瘤，最大位於左側尾狀核，約9×6mm（圖3）。2021-10-13胸部增強CT示：原發灶及轉移灶均較前增大，轉移灶增多，評價進展，PFS1=16月（圖4）。
圖3.2021-10-12頭顱MR示顱內多發轉移（A,B）
圖4
2021-07-22和2021-10-13胸腹部CT對比，提示病灶增大，右上肺葉原發灶（A）,肝（B）,椎體（C）
2021-10-18行腰穿檢查，腦脊液壓力218mmH2O，病理：（腦脊液）TCT製片見淋巴細胞及組織細胞，未見明確惡性腫瘤細胞。
2021-10-19行右肺穿刺活檢，病理：（右肺）浸潤性腺癌。
免疫組化結果：PD-L1（22C3）（約1%+）。
熒光原位雜交（FISH）：陰性（CMET基因無擴增）,NGS檢測結果見表1。
表1 NGS檢查所示的突變基因和丰度
患者評價進展，2021-11-02開始口服奧希替尼80mg，治療後定期複查，2022-02-14複查示肺內病灶無明顯增大，肝內多髮結節增大，評價進展，PSF2=3月（圖5）。
圖5.
奧希替尼治療前（2021-10-13）和治療後（2022-02-14）對比，肺內病灶無明顯增大（A），肝內病灶明顯增大（B,C）
022-02-25予以第一周期培美曲塞+卡鉑+安維汀；後因經濟原因，2022-03-17行培美曲塞+卡鉑治療；2022-4-25於我院行胸腹部增強CT，混合療效，目前肺部病灶較前增大，肝轉移灶較前縮小（圖6）。
圖6.
培美曲塞方案治療前（2022-02-14）和兩周期後（2022-04-25）胸腹部CT對比，肺內病灶增大（A），肺內新髮結節（B），肝內病灶縮小（C,D）
▎病史小結：
患者，女，53歲，PS 1分。
2020-3診斷右上肺肺腺癌cT4N3M1c（雙肺、胸膜、肝）IVB期，EGFR L858R突變。
一線：阿法替尼，PR，PFS1=19.0m，新發腦、肝多發轉移，NGS：EGFR L858R+T790M突變。
二線：奧希替尼，SD，PFS2=3.4m，原發肺病灶穩定，肝病灶較前增大。
三線：培美曲塞+卡鉑兩周期，曾使用一次貝伐珠單抗，混合療效，目前肺部病灶較前增大，肝轉移灶較前縮小。
▶診治時間軸
圖7.診療時間軸
NO.2病例討論
問題一：患者既往一線阿法替尼2021.7考慮進展時，是否考慮換藥？
A.是B.否C.不確定
投票結果：
▎楊衿記醫生（主持人）：
請各位醫生闡述自己選擇的理由。
▎楊學寧醫生：
第一，該患者可見病灶明確進展；第二，既往研究提示阿法替尼對T790M突變患者療效不佳，對於T790M突變患者，奧希替尼是更好的選擇，在有藥物可用的情況下，個人考慮換藥。
▎劉哲峰醫生：
結合該患者的整個病史，個人認為當時不換藥是個比較好的選擇，因為患者從靶向治療中獲益比較大且緩慢進展，如果過早的換藥可能較快地進入到化療的階段，而實際上患者從奧希替尼上獲益的時間也是非常短。總體上，該患者從靶向治療中獲益比較大，且當時處於緩慢進展狀態，在病情預判還未快速進展、未直接威脅病人生命安全的情況下，個人建議在有效監測的情況下考慮繼續使用阿法替尼，假設病情一旦快速進展，再考慮使用另外一種療效較好的抑製劑。
▎趙明芳醫生：
該患者當時發現肝內轉移病灶，肝內病變是否符合緩慢進展這個標準？個人理解的緩慢進展是原有病灶逐漸增大，腫瘤標誌物升高，但是新發的臟器的一個病變，我們可不可以把它定義為緩慢進展？還是把它定義為生活質量未受到影響的一種進展方式？在這種情況下可以繼續原方案的治療。如果出現新發肝臟的病變時，個人認為是否應考慮行T790M檢測，考慮是否有換第三代藥物的可能？或者予以肝臟新發病灶做穿刺活檢，所以個人選擇不確定，完善相關檢測再做下一步治療策略的制定。因為該研究是楊主任您發表的文章，快速進展、局部進展、緩慢進展，那對於這個概念您是怎麼考量？
▎楊衿記醫生：
該研究於2013年發表在Lung Cancer[1]，納入200多例患者，該研究進行時第二、三代藥物並未普及，總結了第一代TKI藥物包括吉非替尼和厄羅替尼這兩個藥物，剛才提到的問題，肝臟出現一個小病灶如果未引起癥狀或者癥狀加重，這可以納入廣義上的緩慢進展。例如出現2mm或3mm的新病灶，總體上患者的靶病灶處於有效控制之中，無癥狀，仍可定義為緩慢進展。
▎趙文華醫生：
個人會考慮更積極的方式。患者的2021年3月的CT提示，骨可見轉移灶，這個時間點個人考慮是否進行基因檢測，可抽血作基因檢測明確有無T790M突變。2021年7月22日的CT可見肝內新發病灶，該病灶於2021年10月的CT進一步證實它確實進展，因此回顧患者的病史，2021年7月考慮是否進展時，個人認為應重新穿刺做基因檢測，再考慮是否換藥。
▎周進醫生：
我與幾位專家的意見有些不同。個人認為該患者使用二代TKI阿法替尼的療效很好，在LUX-LUNG系列臨床試驗，一線阿法替尼靶向治療的mPFS在10-11個月，該患者為EGFR L858R突變仍可達到16.0個月的PFS。在患者首次出現可疑的緩慢進展時，出現新的椎體轉移和肝臟病灶，基於這兩個條件，個人考慮積極換藥，同時予病理活檢來支持。回顧患者的病史，患者後續很快出現腦轉移，很可能於2021年7月使用阿法替尼時已出現耐葯，這是從患者後續治療的分析中得到的結果。總體看，患者一線阿法替尼治療療效佳，個人認為在PFS=16.0m時可積極儘早進行介入性治療。
▎吳一龍醫生：
我贊同周進醫生的看法，因為第一個問題是回顧性的，如果沒有患者2021年10月份的數據，這個患者前面已使用16個月阿法替尼的療效非常好，2021年7月出現縱隔淋巴結腫大，肝臟病灶沒有辦法確定，椎體轉移呈成骨性的，這時周進醫生你怎麼考慮？
▎周進醫生：
個人會選擇進行活檢作基因檢測，在患者依從性較好的情況下，和患者溝通盡量取活檢作基因檢測進行下一步探索。根據患者的具體情況包括經濟條件、患者意願是否強烈，結合吳院長提到的這幾個點，個人考慮活檢作基因檢測。
▎趙明芳醫生：
個人有一些不同的看法。該患者最開始使用阿法替尼的療效非常好，複查時影像學考慮椎體出現新發的骨轉移，肺癌骨轉移大多數是溶骨性改變，這是最常見的。然後成骨性改變，一般出現在TKI治療後，表現未成骨性改變的修復過程；因此一般來說，在TKI治療有效後，成骨性改變的出現往往提示是骨轉移瘤修復的過程，很多時候容易被誤認為新發的骨轉移。因此這時個人認為骨轉移需要充分考量的，大多數呈有效的反應，而非進展。臨床上患者出現骨轉移，尤其結合患者其他病灶控制有效，腫瘤標誌物下降的情況下，不應判斷為PD。個人認為椎體轉移為成骨性改變，非轉移。
▎潘燚醫生：
個人考慮不換藥。第一，個人同意趙教授的觀點，臨床醫生不能根據成骨性改變判斷腫瘤進展，很多時候實際上是骨質修復的過程，特別是單純性成骨性改變，第二，2021年7月患者使用阿法替尼的PFS為16.0m，患者有臨床獲益，無任何癥狀，而且其它病灶較小。個人選擇不換藥。
▎吳海軍醫生：
從影像學角度看，椎體可疑病灶為成骨性轉移灶，患者2020年3月CT提示未見明確的骨質成骨性改變。再到患者2021-3、2021-7均可見明確的成骨性轉移病灶。如果在患者出現溶骨性轉移的情況下，治療後病灶周邊出現一些成骨性改變時，影像科醫生一般考慮它為轉移性的修復。如果病灶開始出現時為成骨性病灶，而且病灶逐漸增大，增長速度較溶骨性病灶慢，它可能為緩慢增大，病灶數量增多，該患者的椎體病灶從基線時的沒有到2021年3月出現，應該考慮為轉移灶在有效治療後的修復反應。
問題二：針對此病例，奧希替尼用藥過程中，出現肝、肺病灶混合療效：
A.無需活檢，改方案
B.針對進展病灶活檢
C.兩處病灶都活檢
投票結果：
▎雷傑醫生：
綜合該患者的整個病史過程，患者一線阿法替尼的療效很好，但患者後續治療的療效較差，患者新增的肝內病灶如果進行穿刺，該部位對於臨床醫生較難行穿刺操作，穿刺風險較大。患者肺內的病灶，同樣的如果進行穿刺，病灶位置較難行穿刺活檢。該患者出現T790M突變後使用奧希替尼的療效較差，肺部和肝部病灶穿刺部位較難操作，穿刺風險較大，個人會考慮無需活檢，直接改方案。
▎楊衿記醫生：
請問周麟醫生您的看法是什麼？
▎周麟醫生：
由於該患者的病灶具有異質性，肺部病灶穩定，肝內病灶進展，個人考慮患者後續治療主要針對進展病灶活檢，至於穩定病灶，目前患者全身治療後已控制，個人認為可以繼續觀察。
▎楊哲醫生：
個人贊同周麟醫生的觀點。患者奧希替尼用藥過程中肺部病灶穩定，肝內病灶進展，奧希替尼使用時間較短，可能出現其他通路的突變或病理類型改變。肝內新增病灶可能更能體現異質性的改變，個人建議針對進展病灶活檢。
▎郭卉醫生：
個人支持針對肝進展病灶進行活檢。個人一直關注肺癌肝轉移這方面的研究，前期匯總了肺癌肝轉移患者的臨床數據和臨床特徵，第一，肺癌肝轉移患者的OS較腦轉移患者更差；第二，肺癌肝轉移患者無論是靶向治療還是免疫治療，患者整體肝轉移的響應性較差，異質性較強，所以個人認為肝轉移是未來對患者生存威脅較大的；第三，肺內病灶的位置較難穿刺，但肝內病灶應該可行穿刺的。
▎張健醫生：
個人考慮兩處病灶都進行活檢，如果如前面專家所建議針對進展病灶活檢，臨床醫生不清楚原治療方案是否繼續使用，目前臨床上有單靶、雙靶等許多藥物選擇的情況下，這些藥物臨床醫生應該如何進行選擇？個人認為在可行的情況下，能夠取得更多的標本進行更多的檢測在精準治療的時代是可行的。
▎楊衿記醫生：
在患者肺部病灶穩定的情況下，對肺部病灶進行穿刺活檢，與患者及家屬溝通可能存在挑戰，請問張健醫生怎麼考慮？
▎張健醫生：
肯定存在這樣的問題，僅針對進展病灶活檢，可能會改變患者後續治療方案，同時可能喪失對原發病灶的控制，所以在考慮後續治療能否覆蓋前面治療的情況下，如果從二代換為三代藥物，三代藥物同樣覆蓋二代藥物靶點，個人認為可不作穩定病灶的活檢，如果發現其他的突變靶點，更換為其他的藥物且不能覆蓋原來的突變靶點的情況下，是否需要聯合兩種靶向藥物，此時兩處病灶都需要活檢。
▎魏立醫生：
個人的觀點與張健醫生的觀點一樣，考慮兩處病灶都進行活檢。
▎周蓉蓉醫生：
針對肝部進展部位活檢，個人選擇請介入科團隊進行評估，活檢的同時進行射頻消融，個人會傾向於更積極進行局部治療。
▎趙文華醫生：
個人支持兩處病灶都活檢。
該患者EGFR L858R突變，靶向治療時間較長，目前出現肝部病灶進展，臨床醫生除了警惕有無共存突變以外，還需考慮小細胞肺癌轉化的可能性，所以個人認為兩處病灶都活檢，判斷原有的治療方案是否繼續使用和肝部病灶是否需要進行特殊處理。
問題三：若患者培美曲塞+卡鉑化療耐葯後，是否考慮免疫治療？
A.是B.否C.不確定
投票結果：
▎陳建華醫生：
臨床實踐中可見EGFR突變患者使用免疫治療的療效不佳，即使EGFR突變伴PD-L1≥50%表達的患者，使用免疫治療的療效也不佳。目前患者還有其他治療方案可考慮的，個人不建議使用免疫治療。
▎范朝暉醫生：
既往研究提示EGFR突變為免疫治療的負性指標，而且在大多數免疫治療前期的臨床研究中，僅IMPOWER150研究提示EGFR突變患者可使用Atezolizumab，然而該研究亞組分析提示突變型患者比野生型患者的療效差，大多數突變型患者使用免疫治療療效差，個人不考慮使用免疫治療。
▎吳一龍醫生：
請問選擇不考慮免疫治療的專家如何看待陸舜教授剛剛報道的ORIENT-31試驗在EGFR突變患者耐葯後取得陽性結果？
▎陳建華醫生：
我認為抗血管治療是這部分人群獲益的主要原因。
▎范朝暉醫生：
患者目前並非僅有培美曲塞+卡鉑化療方案，仍有更多的選擇，之前已存在較多臨床試驗的結果提示EGFR突變患者使用免疫治療為陰性結果，ORIENT-31試驗為多葯聯合治療研究，很難確定免疫治療是否起效。臨床研究不作為臨床診療指南，但是臨床研究在無指南的情況下為臨床醫生的參考，所以個人不考慮使用免疫治療。
▎吳一龍醫生：
請問選擇考慮免疫治療的專家如何看待陸舜教授剛剛報道的ORIENT-31試驗在EGFR突變患者耐葯後取得陽性結果？
▎包勇醫生：
該患者目前階段為四線治療，第三個問題是否存在bug，免疫治療需要聯合化療，目前患者仍有許多後線的化療方案可選擇，比如吉西他濱單葯治療。該患者經濟條件不好，不一定可使用免疫治療。對於進展較快、癥狀明顯、威脅生命的患者，可考慮SBRT，可能提高免疫治療的療效，這是放療科獨有的一個手段。
▎雷傑醫生：
該患者目前PS評分良好，個人考慮免疫治療，陸舜教授剛剛報道的ORIENT-31試驗主要納入EGFR突變耐葯後這部分患者，該研究取得了陽性結果，患者目前已到後線治療，身體狀況可，個人考慮可嘗試四葯聯合免疫治療的方案。
▎趙文華醫生：
個人考慮使用免疫治療，CT18研究提示奧希替尼治療失敗的患者，特瑞普利單抗聯合培美曲塞+卡鉑方案治療相對於標準化療，這部分患者可獲益的；ORIENT-31試驗納入患者人群，與該病例的患者高度契合的，該研究提示這部分人群仍可從免疫治療中獲益的。個人傾向於使用免疫治療，由於患者有肝臟轉移，個人優先選擇Impower150研究的四葯聯合模式，其次免疫聯合化療。
▎吳一龍醫生：
該患者前面已使用兩周期培美曲塞+卡鉑治療，如果考慮免疫治療，請問趙文華醫生如何考慮化療方案？
▎趙文華醫生：
根據患者的身體狀況判斷，如果患者身體狀況良好，個人選擇四葯或三葯聯合方案，如果患者身體狀況較差，個人選擇單葯化療聯合免疫治療。
▎周進醫生：
個人選擇不確定是否考慮免疫治療。
個人認為這部分人群存在免疫治療的時機，IMPOWER150、CT18、ORIENT-31這些研究均為EGFR突變靶向耐葯後沒有出現可選的敏感靶點的情況下使用化療組合聯合免疫治療方案。
該患者的基因檢測提示仍存在EGFR L858R突變，如果患者不存在免疫耐葯基因等高危因素，個人考慮免疫聯合化療治療。
▎吳一龍醫生：
第一點，耐葯模式，2013年楊衿記醫生總結了三種耐葯模式，NCCN指南強調有癥狀與無癥狀的耐葯模式，患者出現癥狀應改變原治療方案，無癥狀可繼續原治療方案，將靶向治療的療效發揮到最大，不應輕易地改動。臨床醫生可按照三種耐葯模式，也可按照有癥狀與無癥狀，具體到某個病人，改變治療方案是需要適應證的，第三代藥物需要在第一代TKI治療後出現T790M突變才可使用。剛才各位專家討論提到新增可疑病灶穿刺部位較難操作，患者未出現明顯癥狀，繼續使用原方案，這是可行的；如果臨床醫生操作技術過硬，採取活檢後再決定下一步治療，這也是可行的。
第二點，針對第二個問題，部分醫生選擇僅進展部位進行活檢，部分醫生選擇兩個部位進行活檢，對於這個病例我們如何看待呢？如果患者出現一個病灶進展，一個病灶PR，我個人認為T790M突變可能位於PR病灶中，此時可僅對進展部位進行活檢。但是該病例較特別，基因已檢測到T790M突變，奧希替尼治療後肝部病灶進展，肺部病灶穩定，這與臨床上所觀察到的不太符合，為什麼存在T790M突變患者使用奧希替尼後肺部病灶無反應且處於穩定狀態？對於存在T790M突變標準治療後未取得療效，個人贊同兩個部位都進行活檢，分析其分子特徵。
第三點，目前免疫治療在EGFR突變患者的地位尚未明確，IMPOWER150的亞組分析不足以改變臨床實踐，但實際臨床上已經開始使用。陸舜教授牽頭的ORIENT-31 III期臨床試驗，主要研究對象為EGFR突變靶向耐葯後患者，並且取得了陽性結果。免疫治療在EGFR突變患者的地位是存在的，由於ORIENT-31目前只公布第一階段的結果，因此可能將來對於EGFR突變的病人是否使用免疫治療，我們需要更多的biomarker。目前我們不應該放棄免疫治療在EGFR突變的可能，仍需要更多的研究來探索。
△上述內容由討論現場錄音整理，經與會專家確認
NO.3 MDT小結
建議該患者繼續培美曲塞+卡鉑化療，若後續出現疾病進展需考慮肝臟進展病灶進行活檢，且治療方案上可考慮免疫治療的加入。
參考文獻：
[1].Yang JJ,Chen HJ,Yan HH,et al.Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer 2013;79:33-9.
本文來源：CTONG
本文整理：楊明意
責任編輯：Sweet
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