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病理分型結合分子標誌物，乳腺癌病理診斷新時代
根據2020年全球最新癌症負擔數據顯示，全球乳腺癌新發病例高達226萬例，已取代肺癌成為全球最常見的惡性腫瘤，死亡人數亦居全球女性惡性腫瘤死亡人數之首。這反映了乳腺癌的整體治療現狀仍不容樂觀，同時乳腺癌是一種分子水平異質性很高的惡性腫瘤，病理分型結合分子標誌物是常規的診斷方式。
因此在第25屆全國臨床腫瘤大會暨2022年CSCO學術年會中，來自河北醫科大學第四醫院的劉月平教授着重講授了乳腺癌精準診療中的病理學診斷要點，為方便廣大臨床及病理醫師學習，本文將對其中的主要內容進行總結和概述。
原發病灶中乳腺癌精準治療
臨床標誌物的應用
正如我們所熟知的，ER、PR、HER-2及Ki-67現在已經用於臨床分型，屬於應用最為廣泛的一組免疫標誌物，對於其判讀僅做簡要介紹。除此之外還有其他指標也將一一進行描述。
ER/PR
在2010年ASCO/CAP發布了ER/PR免疫組織化學檢測指南，並在2020年對其進行更新，明確指出乳腺癌標本的腫瘤細胞核ER免疫反應染色比例≥10%，定義為陽性；介於1%-9%，定義為弱陽性；＜1%定義為陰性，同時建議ER陽性或弱陽性應注釋染色百分比和強度。PR檢測同樣適用該判讀標準。
HER-2
HER-2檢測目前參考《乳腺癌HER-2檢測指南（2019版）》以及《人類表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識（2021版）》，具體內容之前已有報道。需要注意的是，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2022》首次將HER2 IHC（+）或（++）且FISH陰性定義為HER-2低表達，並用於指導新一代抗HER-2 ADC藥物的應用。
HER-2低表達判讀要點
Ki-67
在考慮Ki-67 IHC指導乳腺癌治療時，IKWG工作組給出的一致性意見和建議是：
1.Ki-67作為一個持續性變化的生物標誌物，如何選擇其閾值至關重要；
2.Ki-67 IHC在ER陽性、HER-2陰性的T1-T2、N0-N1期患者，當Ki-67≤5%或Ki-67≥30%時可輔助判斷是否輔助化療及預測預後；
3.Ki-67 IHC在5%-30%範圍時觀察者間/實驗室間的變異較大，建議多基因檢測。同時要有嚴格的質量評估保證和控制體系，確保分析有效性。
乳腺癌腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）評估
TILs評估與TNBC和HER2+乳腺癌更好的預後顯著相關，IB級證據；在2019年St Gallen，和2019年WHO乳腺腫瘤中認為三陰性乳腺癌應常規診斷TILs；2021年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）中指出建議30%作為界值用於1期TNBC輔助化療決策，同時推薦PD-L1陽性晚期TNBC和HER-2+乳腺癌中，以表達5%或10%TILs界值，定義“免疫富集”腫瘤。
乳腺癌腫瘤浸潤淋巴細胞評估
PD-L1
由於臨床研究採用“one drug , one assay”的伴隨診斷開發模式，不同的臨床藥物針對不同的PD-L1 IHC檢測平台，包括SP263（腫瘤細胞）、SP142（腫瘤細胞、免疫細胞）、22C3（腫瘤細胞）、28-8（腫瘤細胞）等。因而不同的PD-L1評分系統必然引起異質性。
PD-L1作為主要的標誌物——應該怎樣進行病理報告?
注意：
1.確認是PD-L1染色明確的腫瘤細胞
在放大20倍時，具有明確的膜染色的腫瘤細胞必須有：部分或完全染色；任何強度的染色。
2.確認PD-L1染色是腫瘤相關的單核炎症細胞
免疫細胞中由於核漿比高，細胞膜和細胞質染色通常不易分辨。MICs的細胞膜和/或細胞質染色均計入。
3.腫瘤相關的單核炎症細胞範圍
相鄰MICs定義為與腫瘤在同一20×視野下。不直接與腫瘤反應相關的MICs應該被排除，巨噬細胞與組織細胞被認為是同種細胞。
20×規則：為了確認那些被認為與腫瘤相鄰的單核炎症細胞，將腫瘤塊的邊緣或腫瘤巢放置於20×視野的中心。
轉移灶中相應標誌物的改變
骨轉移脫鈣
對於較硬的標本，病理醫師往往需要進行脫鈣處理，但脫鈣液的應用卻會對組織的抗原造成破壞。所以需要結合實際情況，選擇恰當的脫鈣液與脫鈣時間。
酸性脫鈣液：常為硝酸和鹽酸類，破壞核酸，對分子檢測有影響，對於免疫組化檢測也有一定影響。
EDTA脫鈣液：對FISH以及DNA/RNA檢測的影響較小。
EDTA-福爾馬林結合了脫鈣與固定，推薦骨轉移標本脫鈣前要經過充分固定，至少要在福爾馬林中固定1h，然後再放入EDTA脫鈣/固定時間與組織大小、厚度、質地相關，但需要在6-72h。
轉移灶標誌物的變化（避免用骨轉移）
隨着醫學科學技術的進步和發展，尤其是NGS技術的快速發展引領着乳腺癌精準治療的大變革，越來越多的腫瘤突變驅動基因逐漸被挖掘。目前，分子腫瘤專家組（MTB）模式逐漸在臨床上普及，其可以提出更精確的以患者為中心的個性化臨床診療模式。
然而，乳腺癌的精準診療仍任重道遠，未來還需科學家、醫學工作者以及葯企等密切協作，為乳腺癌的精準治療及標誌物研究添磚加瓦。
本文首發：醫學界病理頻道
本文作者：四號
責任編輯：Sweet
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