薛祿跟着燕王朱棣一起參與靖難之役，一路南征北戰立下不少戰功，比如在至關重要的真定之戰中，薛祿與敵軍的左副將軍李堅進行決鬥，結果沒兩下子，薛祿就將其給刺翻下馬，並活捉了，此戰過後他便被提拔為指揮僉事。
在東昌之戰中，他以五十騎敗南兵數百，取得了一場局部小勝利，但這場會戰還是以朱棣方的失敗而告終。朱棣狼狽帶軍逃亡北平，南軍主將盛庸檄真定諸將屯威縣、深州等地，目的就是為了截斷燕軍的歸路，但這些人都被薛祿給擊敗。
還有在滹沱河之戰中，朱棣的右軍有點扛不住敵人的進攻，薛祿趕緊趕過去支援出入數十戰，成功逆轉戰局。
單家橋之戰中，薛祿在激戰中不幸被敵軍主將俘虜，他抓住時機奮力掙脫，拔刀殺守卒，成功靠着自己的力量返回戰場，繼續奮力殺敵，最終完敗了平安軍。
以上都是薛祿在靖難之役中所立下的重大戰功，等到朱棣入主南京成功當上永樂皇帝的時候，他本人就因功被提拔為都督僉事，後又進為都督同知。
在永樂八年的時候，薛祿以驃騎將軍的身份，跟着朱棣參加了第一次北征蒙古的戰爭，回來後被升任為右都督。
薛祿曾經在永樂十年時，上書表示自古用人，必定要先花大價錢進行調教，但現在很多武臣的子弟都閑暇無事可做，將來要是發生緊急戰事的時候，恐怕會出現無人可用的窘迫境地。
朱棣十分認同薛祿的上書，便下令讓他負責去操練各地送來的數萬幼軍。
在永樂十八年，朱棣正式定都北京的時候，便順便將薛祿封為陽武侯，年俸祿一千一百石。在永樂二十一年和二十二年的第四和第五次北伐蒙古戰爭中，薛祿都有隨軍，都負責帶領右哨軍。
到了仁宗皇帝朱高熾繼位的時候，薛祿被任命去掌管左軍都督府，加太子太保，予世券，同年充總兵官，備御塞外。不久因擒獲敵寇有功，增俸祿五百石。過後佩戴鎮朔大將軍印，奉命巡邊開平等地。
宣宗皇帝朱瞻基繼位之後，就發生了漢王朱高煦造反一事，朱瞻基經過權衡利弊之後，決定御駕親征，並任命薛祿為前鋒，輕而易舉地就把這次叛亂給平定了。朱高煦選擇投降，薛祿和尚書張本奉命留守漢王的藩地樂安。
等到第二年春天的時候，薛祿方面奉命巡視畿南各府，後又再度北上巡邊開平。此後，他便長期駐紮在宣府，其間多次擊敗瓦剌的入侵。
薛祿最終於宣德五年七月病逝，享年七十三歲。
