幾乎從人類開始記錄自己生活時，結核病就如影隨形。在北歐、中東新石器時代、古埃及墓地的遺址中，我們都能找到這一痼疾的佐證。
人類的肉眼無法看到致病菌，但卻能看到其導致的恐怖後果 —— 高燒不退、體重驟減、長期咯血。更重要的是，這一病菌傳播速度極快，每一次結核桿菌不斷形成新的機制，躲避免疫系統的進攻，在新宿主體內存活，並繼續傳播出去。
直到上世紀 40 年代，抗生素出現，才使得人類真正有效控制結核桿菌。在中國，50 年代至 70 年代，鏈黴素、氨基水楊酸、異煙肼組成的化療方案，是當時抗結核最經典、療效最佳的組合，被稱為「老三化」。抗結核藥物利福平面世，並在很長一段時間裡，這都是中國抗結核的主要藥物之一。
然而，抗結核藥物是一把雙刃劍，在殺傷結核桿菌的同時，也導致病原體出現對藥品的天然抵抗，菌株以此方式相繼對許多種類藥品產生耐葯。
今天，耐葯結核已經成為全世界都亟待解決的公共衛生問題。
在中國，因為抗生素濫用、一些結核病患者用藥不規範、人口基數大、總體還不富裕等原因，耐葯結核患者數量遠高於全球平均水平。
與此同時，基層醫療機構水平不足，醫療服務體系割裂、防治分離，耐葯結核治療周期長，藥物副作用大，快速檢測儀器試劑、二線藥物相對昂貴等等，一再困住中國的耐葯結核患者和醫生。
據世界衛生組織估算，每年我國新髮結核病患者 84.2 萬，其中，耐多葯/利福平耐葯患者約有 6.5 萬，位居全球第二，僅次於印度。
「白色瘟疫」不是古老傳說，在今天，仍在拷問我們的公共衛生體系。
2022 年 3 月 24 日是第 27 個「世界防治結核病日」。
耐葯結核病在中國
在醫院門診，一個被確診的肺結核患者沒來得及戴上口罩，猛地用紙巾捂住嘴，咯出一口痰，帶着血絲。
她小心把紙巾包好，裝進一個瓶子，密封好，迅速拉上口罩。她意識到，處於傳染期的自己，每一次咳嗽都可能釋放出數百萬計的結核菌，如果不採取措施，這些細菌會漂浮在空氣中，可能感染任何正在呼吸的人。
人類與結核的抗爭已有數千年，舊時應對結核的治療方法有許多種，甚至包括服用昆蟲的體液，給病人放血，讓病人住在高海拔地區，去海上旅行，戒酒等。
結核分枝桿菌 圖源：《耐多葯結核病控制繼續教育課程》
19 世紀末，結核病進入細菌學時代之後，西方醫學家和生物學家一直試圖研製出針對結核菌的有效藥物。
直到 1944 年，結核病的特效藥「鏈黴素」被發明，作為一種抗生素，它能夠有效抑制結核菌的繁衍。其後數年，氨水楊酸和異煙肼相繼出現，與鏈黴素聯合使用，對結核病進行有效治療。其後，利福平等其他藥物相繼問世。
新的問題出現了。
如今，部分結核分枝桿菌對現有的抗結核藥物產生了耐藥性。曾作為終極武器的抗生素，變得不那麼好用了。
這並非不能理解。病菌的個體譜系不斷演化，形成新的機制。人為應用抗生素去對抗它，病菌會往優勢生存的方向突變，持續給葯誘導下，耐葯的菌株會越來越多，能被治療的菌株越來越少。結核病在其中就很有代表性。
深圳市第三人民醫院肺病二科主治醫師付亮說，在門診里主要有兩類耐葯病人：
一類是遠期傳播病人，即很早就感染了結核菌，但沒有治好，後來變成了耐葯菌。另一類是近期傳播，即剛被確診首次來診療的患者就是耐葯病人。「在過去的認知里，認為很多病人是因為沒有很好得到治療，所以產生了耐葯，但現在我們發現，可能有將近一半的患者是近期傳播。」
在耐葯結核病分類中，耐多葯結核病在中國及全球都被重點關注。
「在耐葯結核病中，我們主要關注的是，異煙肼單獨耐葯、利福平單獨耐葯或者異煙肼加利福平耐葯」。
付亮解釋，「我們常提的耐多葯，標準定義是，同時對異煙肼和利福平耐葯。但實際操作中，我們在發現單耐利福平時，處置是按照耐多葯一樣去處理的，因為單耐利福平的同時，耐異煙肼的比例也很高，大概 80%」。
數據顯示，2019 年，全球已接受過結核病治療的患者中有 18% ~ 21% 為耐多葯/利福平。其中我國耐多葯/利福平耐葯患者約有 6.5 萬，佔全球病例 14%，位居全球第二。
在中國，為什麼耐多葯結核的問題如此突出？
多位醫生告訴「偶爾治癒」，主要基於幾點原因：
首先是抗生素的濫用。數據顯示，中國約有 40% 的患者存在抗生素的濫用，從而導致中國耐葯患者數量和耐葯種類多於其他國家。
「尤其是喹諾酮類的抗生素，在一些綜合醫院，被廣泛應用於普通肺炎，因此，中國的喹諾酮的耐葯率高於國外，但喹諾酮藥物又是抗結核治療的主要用藥，因此，單用喹諾酮造成耐葯的情況，在中國非常普遍」，武漢市肺科醫院結核科副主任醫師金武進一步解釋。
圖源：社會教育出版社科普
用藥不規範是一個問題。一位一線城市三甲醫院醫生告訴「偶爾治癒」，她所收治的患者中，有一些是在當地反覆治療，過早使用二線抗結核藥物，甚至是單一用藥。「單一使用某一種藥物進行抗結核治療時，結核菌很容易對這種藥物耐葯，治療效果明顯下降，所以我們遵從的原則是，至少用四種藥物聯合應用。而且發生單一耐葯時，也不能僅考慮替換一種藥物。」
結核患者自行斷葯也會產生耐葯。通過用藥治療，一些患者的癥狀會得到明顯改善，比如不再咳嗽、咯痰，一些患者誤以為自己已經痊癒，自行停葯，這種就容易導致已經被抑制的結核菌重新大量繁殖併產生耐藥性。
患者的管理始終是醫生們頭痛的一個問題。相對普通結核，耐多葯結核的療程更長，「起始療程就是 18 個月，根據耐葯的面積大小、耐葯種類多少，甚至會延長到兩年甚至 30 個月以上」，金武說。這期間，一些患者會因為漫長的療程或者嚴重的副作用而流失。更有數據顯示，僅有 60% 的耐多葯患者被檢出，仍有大量的患者是隱蔽不被發現，這意味着，當患者在患病的過程中，會成為一個潛在的傳染源進行傳播。
耐多葯結核不僅僅是一個醫學問題。
在醫生們的診室里，他們見過許多貧困的患者，因為無法負擔治療方案里貝達喹啉、利奈唑胺、氯法齊明等價格昂貴的抗結核藥物而不得不放棄治療。「有的人甚至貧上加貧，因為疾病無法工作，又面對高額的藥費」。
一位患者告訴「偶爾治癒」，在她所服用的五種藥物中，以貝達喹啉價格最高，一盒 8400 元，一個月需要服用一盒。「我們這裡，這個葯是沒有入醫保的，全自費。」
耐多葯結核診斷之困
2021 年 3 月，在拿到肺結核確診後，夏林開始住院治療。住院期間，醫生告訴她，可能有耐葯。兩天後，耐葯基因檢測顯示，她對利福平和異煙肼耐葯。
「我問醫生，我說我看過資料，很多耐多葯患者都是反覆治療之後才耐葯的，我剛開始治療怎麼會呢。醫生就解釋，因為我被感染的時候就是耐葯的肺結核病菌，感覺挺倒霉的」。
但在詢問過一些病友之後，夏林有些慶幸，她在確診耐多葯的路上沒走太多彎路。
相比夏林，蘇奇的就診經歷堪稱波折。
他出現癥狀比夏林更早一些，在 2020 年的夏天。因為一直咳嗽、後背痛，他去了市裡肺結核定點醫院。他在南方一個三四線城市打工，夏季悶熱，和三四個朋友合租在五十平米的房間里。他後來總回想，是不是居住環境的惡劣導致自己被感染。但沒人能給他答覆。
去醫院第一次檢查，胸片顯示，右肺有一個極大的陰影和空洞。醫生告訴他，疑似肺結核。醫生通過做結核 DNA 片段，確診了他感染肺結核，但一直找不到活的結核桿菌。
他開始了三個多月的用藥治療，起初咳嗽消失了，「以為勝利就在前方」，但沒過多久，癥狀又出現了，複查發現，右肺的空洞沒有任何改善，甚至「空洞加大」。
夏林去了省會肺結核定點醫院，做了諸多檢查，沒過幾天，醫生得出結論，「耐利福平和異煙肼」。
「那時候的感覺就是，不怪人們願意去大城市生活，大城市的醫院醫生水平不一樣，設備什麼的也都不一樣」。
在耐多葯結核患者身上，診療困境層層攤開。
目前國內檢測的常見手段仍然是痰塗片和痰培養，但缺點在於，診斷非常慢，大概需要 2~3 個月，且技術敏感性並不高。醫生們說，在等待檢驗結果期間，就有患者流失，或者開始一些不規範用藥。
MDR-TB的確診需要依據痰培養和葯。 圖源：《耐多葯結核病控制繼續教育課程》
付亮介紹，事實上，業內推薦的首選方式是分子診斷儀器 Xpert 的檢測，可以同時檢測結核 DNA 和利福平是否耐葯，兩個小時就能出結果。
「但這個儀器在基層推廣的並不是很好，剛出來的時候，世界衛生組織免費贈送了很多儀器給中國的基層機構，但是一個很現實的問題是，試劑是需要另外購買的，一個試劑就可能五六百塊，很多地方是負擔不了的。而且不只是基層，甚至一些三甲醫院的結核病專科里，這個儀器也只是放在這裡，費用高是一方面，另一方面，因為 Xpert 的檢測不在醫保中，所以推廣很難。」
同時，付亮補充，對可疑病例的診斷有很多環節，以他所在的深圳市第三醫院為例，會做塗片培養、 Xpert 的檢測，如果患者沒有痰會推薦做氣管鏡，還有普通的結核 DNA 檢測可以選擇——這個相較 Xpert 會便宜許多。如果 DNA 報陽，會通過溶解曲線法測是不是對異煙肼、利福平、鏈黴素、氟喹諾酮類等耐葯。「基本入院的前一到兩周，就能發現耐葯的問題，我們還一定會追蹤後面的痰培養。」
然而，我國「肺結核治療免費」是有限的。在診斷環節中，免費的只有胸片和痰塗片檢查兩項。治療中，也只是針對普通結核病患者提供免費的一線抗結核葯和治療期間的痰塗片和胸片檢查。
新冠疫情下的診療困境
診斷只是第一步，後續的治療更是不斷考驗患者和醫生。
金武所在的武漢市肺科醫院每年會召開對基層醫院的業務培訓學習，他還是會注意到，在提高醫生業務培訓意識之外，還面臨其他問題。
比如一些有效的治療抗耐多葯結核的藥物，在基層醫療機構是沒有的，藥物可及性很差。同時，沒有相應配套的報銷措施，一些地方甚至存在報銷不到位的情況。「這就造成很多病人在當地拿不到葯，但不能往返奔波於省會城市，一些病人嫌麻煩，就只能放棄服藥」。
金武的診室 圖源：受訪者提供
當前，我國的結核病防治模式是「三位一體」模式，疾控中心、結核病定點醫院、基層衛生機構。
按照頂層設計的想法，是相對完善，但具體實施中，患者和醫生們會發現諸多銜接不暢的問題。
以付亮所在的深圳市為例，結核病定點醫院和慢性病防治院分屬衛健委和疾控中心。因此，具體轉運病人時，就容易出現病人信息資料溝通不暢等問題。但在金武所在的武漢肺科醫院，就是院所合一，是定點醫院，也是防治機構，「溝通相對順暢」。
此外，醫療機構和慢性病防治院的「具體應對方法和理念也不一樣」。付亮補充，「慢病院可能保障的是基本醫療，面對一些難診斷或者疑難疑點的問題，就會建議患者轉診去專科定點醫院」。
很多時候，醫生們提到的「耐多葯患者依從性差」背後，一部分是耐多葯結核治療藥物副作用發起的挑戰。
「核心方案中，一些藥物的不良反應會造成患者血液系統造血抑制的問題，血小板、紅血球、白血球減少得非常明顯，這遠高於普通結核。另外，還有常見的因為服用一些藥物導致皮膚色素沉着變黑等情況，這對於一些年輕人，尤其是女性患者很難接受。有一些藥物會引發病患情緒和性格的改變。此外，一些藥物會對心臟功能有所影響。」
當被詢問印象最深刻的案例時，金武想了很久，幾乎每一天，他都在面臨患者的副作用問題，並不斷給出解決方案。
「現在是缺少一套標準流程指導醫生們如何應對的，不能說除了副作用，一下把葯停了吧。我們每次開會，都會被問，出現這個副作用怎麼辦？那個副作用怎麼解決？」
付亮在科室中的工作內容之一便是管理耐多葯結核患者的副作用，他根據醫學指南編了一本副作用管理手冊在科室流通。
抗耐多葯結核患者管理表 圖源：受訪者提供
新冠疫情的到來，給當前中國仍處於困境中的抗結核工作又帶來新的挑戰。
2021 年，先後有上海、江蘇、北京、新疆等地醫生反映，在新冠疫情爆發初期，結核工作面臨困境，肺結核報告數量降幅明顯。
以北京為例，2020 年 1~8 月，北京市肺結核報病發病數較 2019 年同期有所下降，其中 1~5 月下降最為顯著，降幅分別為 35. 99%、29. 90%、 56.65%、27. 12% 和 33. 03%。
醫生們分析，主要由於在疫情爆發後，各醫療機構集中大量人、財、物有限應對新冠肺炎疫情，一些醫務人員（尤其是檢驗人員）被重新分配優先抗擊新冠肺炎疫情，結核病服務體系運轉不暢。
而一些醫院推行非發熱門診預約制、非必要不住院，門診及住院患者均大幅縮減。但對一些耐葯結核患者來說，一些藥物的報銷只有通過住院才能實現。
同時，患者受到疫情管控措施等影響，無法前往醫院拿葯就診。
2020 年初，武漢新冠疫情最為嚴重，金武所在的武漢肺科醫院採取了應急措施，通過各種渠道寄葯給患者，遠程指導患者治療。
「在疫情期間，我們醫院的病人，因為我們採取了很多應急措施，因疫情而中斷治療的，比例比較少」。
此時，付亮身處的深圳正全面抗擊新冠疫情，包括他所身處的第三人民醫院，「但我們的結核科門診和住院部都在正常運行，但一些外地的病人拿不到葯，就斷葯了。」
探索者
業內人士很清晰地展示出中國耐多葯患者的主要困境：治療周期長、經濟負擔重、依從性差。
這些被看到，也需要被解決。
在過去，耐多葯的治療軌跡是葯越用越多，病程越來越長，但治癒率只有 50% 左右。近年來，中外醫生們改變思路，嘗試在「耐多葯治療短程方案」探索。
在過去幾年裡，金武和付亮也都在醫院展開「短程方案」項目，目前數據還算可觀，良好結局率分別在 90% 和 95%，但樣本量都相對較小。
付亮說，「我們希望能夠做出符合『中國國情』的方案」，接地氣的方案。」
華南地區第一例（貝達喹啉於2020年1月1日在中國上市）使用貝達喹啉的患者在取葯。 圖源：受訪者提供
「比如說我們的耐多葯結核的檢測可以做得更好，來發現藥物的耐藥性，因為我們的結耐葯結核的負擔很重，但這方面研究並不多。此外，比如氯法齊明這個藥物，因為副作用是着色變黑，在中國人群中用，就會有很明顯的問題，我們應該去研究得再透徹一點，怎麼去管理這個葯。還有藥物可及性的問題，很多國際上的新葯，到中國上市還是需要時間，甚至各地報銷水平不一樣，比如貝達喹啉，所以我們的方案里，要考慮到有沒有情況是用不了貝達喹啉的。」
金武從事抗擊結核工作已經 20 多年，對於如何管理患者，他也摸索出自己的一套方式。
「診療不只是發生在門診里，診室里的時間遠遠不夠」。
他有一個患者群，近500 人。「耐葯病人都是家庭治療為主，隨時會遇到不舒服，就會在群里拋出問題。」
也因此，金武養成了一個習慣，每天晚上花時間看病人提出的問題，給予解決。
金武在微信群進行患者管理。 圖源：受訪者提供
「病人會感覺到，醫生是和他站在一起的，這會增強他的治療信心，病人有所依靠，這需要醫生花費很多私人時間，但對我來說，這些病人能夠獲得一些治療上的促進，我會因此有一種職業按足感。當然，我們也會採取一些同伴教育，比如讓有經驗的患者跟新患者溝通，幫助對方樹立信心。」
但困境並不只是通過醫生和患者相互配合就能解決，這是一個體系問題。
從公共政策來看，中央到各地已經開始提出進行一些政策和規劃。比如在《健康中國 2030 規劃綱要》《健康中國行動方案》和《遏制結核病行動計劃的通知》中，都對結核並綜合防控、減輕疾病社會負擔和患者個人家庭負擔提出要求。包括將大量的抗結核藥物納入國家基本藥物目錄，保障抗結核藥物生產、供應和可及。
在地方層面，以江蘇省為例， 2020 年該地耐葯肺結核專職經費約 4000 萬元，其中，一半補貼藥品，財政先後採購利奈唑胺、環絲氨酸、氯法齊明、貝達喹啉等二線藥物，免費提供患者，並將部分高值特葯納入「雙通道」管理，單行支付，提高患者院外用藥可及性。
「我們做臨床研究，並不是為了發篇文章，我們是希望能改變中國耐多葯結核治療管理策略的」。
付亮說，「我們希望能夠提供給醫保局和衛健委一些證據，中國是可以有符合自己國情的方案，這個需要一些臨床研究證據。目前，除了療效之外，我們還在評估衛生經濟學方面的內容，希望給政策一些支持，什麼方案是有效的，是需要藥品談判或者解決報銷問題的。」
「我們都在說鼓勵新葯研發，但一個事實是，中國的的新葯研發水平短期內是無法趕上國外。而且，有再多的新葯，也會有耐葯的一天，所以，我們要在有限的時間裡，儘可能多的治好耐多葯結核患者，這是我們現在能做的」。
（為保護個人隱私，文中夏林、蘇奇為化名）
撰文：蘇惟楚
監製：李晨
首圖來源：視覺中國
— Tips —
如果您有與醫療健康相關的線索
或與疾病、衰老、死亡有關經歷
歡迎投稿給我們
郵箱：features@dxy.cn
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-