肺癌是全球發病率最高及死亡率最高的惡性腫瘤，發病率和死亡率分別佔全部腫瘤的11.6%和18.4%。其中非小細胞肺癌（NSCLC）患者約佔85%，晚期患者既往5年生存率約為5%。
鉑類化學療法一直是晚期非小細胞肺癌的標準一線治療方案。但是，化學療法的毒性和副作用會影響患者的身體健康和生活質量，而且治療效果有限，在過去十年內沒有很大的發展。儘管非小細胞肺癌的治療隨着相應突變患者靶向藥物的發展而有所改善，但只有一小部分腫瘤存在這些突變，大多數腫瘤對靶向治療會產生耐藥性。
近兩年，免疫檢查點抑製劑無疑是最成功的腫瘤免疫療法之一，已經改變了肺癌的治療前景。在化療時代，晚期肺癌患者五年生存率極低，僅5%左右。而已有數據顯示，部分類型的肺癌患者採用免疫治療，其五年生存率可高達31.9%，足足提高了6倍！這無疑給更多的患者帶來了“免死金牌”。
但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者起效，並且產生的中度至嚴重副作用高達30%，如何讓更多的患者能夠獲益於免疫治療，如何進一步提升免疫治療的有效率是腫瘤學家們現在和未來積極探索的方向。
近兩年來，眾多肺癌前沿療法不斷湧現。在9月9日~13日期間，2022年歐洲腫瘤內科學會年會（2022ESMO）上公布了關於現貨型腫瘤新抗原疫苗的最新進展。
晚期肺癌患者生存期翻倍！現貨型腫瘤疫苗讓患者活得更長久
在近日召開的2022年ESMO大會上公布了SLATE-KRAS與SLATE v1癌症疫苗項目在治療晚期實體瘤患者的臨床1/2期試驗結果。這兩個項目均為現貨型、靶向共同腫瘤新抗原疫苗。該研究發現，此療法與免疫檢查點抑製劑聯用，能夠達到積極的治療效果，並展現良好的安全性。
截圖來源於Gritstone bio官網
SLATE項目是通過工程化的方式，遞送腫瘤新抗原進入病患體內，以激發T細胞反應（特別是CD8+毒殺T細胞）來攻擊腫瘤的一種癌症疫苗免疫療法。這個項目下開發的SLATE v1能夠產生像是KRAS、TP53、β-catenin、BRAF等蛋白中產生的多達20個共同腫瘤新抗原。而開發的SLATE-KRAS項目則專門靶向KRAS相關新抗原，包含在患者腫瘤中常見的G12C、G12D、G12V、Q61H驅動突變。
在臨床1/2期臨床試驗中，選取38例帶有特定KRAS突變的轉移性實體瘤患者，分別進入SLATE v1（n=26）與SLATE-KRAS（n=12）隊列，旨在檢驗SLATE v1與SLATE-KRAS在與PD-1免疫檢查點抑製劑納武利尤單抗（nivolumab）和CTLA-4抗體伊匹木單抗（ipilimumab）組合使用的早期臨床效果及安全性。
值得一提的是，81.6%（31/38）的患者為晚期非小細胞肺癌（n=18）或微衛星穩定型結直腸癌（n=13）。
臨床試驗顯示，這兩款疫苗展現出強有力的免疫原性，接受SLATE v1與SLATE-KRAS治療的患者分別有31%與55%引發具KRAS特異性的CD8+ T細胞。
當以測量患者體內的循環腫瘤DNA（ctDNA）含量來檢視治療效果（分子緩解）時發現，在可進行測試的微衛星穩定型結直腸癌與非小細胞肺癌患者中，有39%（7/18）達成分子緩解（ctDNA含量下降）。
在18例非小細胞肺癌患者中，達成分子緩解與延長的總存活期相關。達成分子緩解的非小細胞肺癌患者的中位總生存期為9.6個月，而未達成分子緩解的為4.5個月。
此療法的安全性和耐受性良好，大部分的治療相關不良反應為1、2級，較輕微。
此項腫瘤疫苗的開發項目中，SLATE-KRAS所展現的早期療效感到鼓舞，主要針對晚期、難治性癌症患者，是靶向多個KRAS突變的產品。有大約40%接受SLATE的患者達成分子緩解，而這與非小細胞肺癌患者中所觀察到的延長總存活期相關聯，顯示了該癌症疫苗具有廣泛的治療潛力。
如何尋求個性化癌症疫苗治療>>
目前，癌症疫苗中療效及預防複發效果較為突出的當屬樹突狀細胞疫苗及個性化新抗原疫苗等，在德國、日本也有樹突狀細胞疫苗用於臨床輔助治療多種癌症，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等，這是癌症患者治療的新希望。
想尋求國內外治療新技術幫助的患者，在經濟條件允許的情況下，可以先將病理報告、治療經歷及出院小結等資料提交至無癌家園醫學部四零零六二六九九一六進行初步評估。
NEO-PV-01疫苗“一箭三雕”連破肺癌、膀胱癌、黑色素瘤，顯著延長生存期
Neon公司開發的NEO-PV-01是一種“量身定製”的個體化新抗原疫苗。在早期臨床試驗中延長了黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的無進展生存期。這一結果，揭示了癌症疫苗這一創新免疫治療模式的潛力。
該研究發表在2020年的《Cell》雜誌上，研究展示了首個開發標籤的腫瘤個性化新抗原疫苗NEO-PV-01與PD-1抗體聯用治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌或膀胱癌患者的 Ib 期臨床試驗結果。
這項試驗針對不可切除或轉移性黑色素瘤、吸煙相關的非小細胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者開放，並在美國 9 個主要的癌症中心招募受試者。
據了解，NEO-PV-01疫苗是根據每個患者獨特的腫瘤基因突變點個性化定製的。其原理是，將NEO-PV-01輸注到人體後，可以激活人體內的T細胞，產生抗腫瘤免疫反應，從而殺傷腫瘤細胞。
在疫苗生產期間，患者先接受 nivolumab 治療12周；12 周以後，患者開始皮下注射 NEO-PV-01。在三個月內進行 5 次初次免疫和 2 次加強免疫接種，這構成了一個完整的 NEO-PV-01 治療周期。
臨床數據顯示
9個臨床中心共招募82例至少接受過一劑nivolumab 治療的受試者，其中60例患者接受疫苗治療，包括27例黑色素瘤，18例非小細胞肺癌，15 例膀胱癌。
截止到2019年8月，根據至少隨訪12個月的數據，研究人員分析到：
1.客觀緩解率：
黑色素瘤：59％（39％~78％）；
非小細胞肺癌：39％（17％~64％）；
膀胱癌：27％（8％~55％）
2.中位無進展生存期：
黑色素瘤：23.5個月；
非小細胞肺癌：8.5個月；
膀胱癌：5.8個月
3. 1年內的總生存率：
黑色素瘤：96％（76％~99％）；
非小細胞肺癌：96％（76％~99％）；
膀胱癌：67％（38％~85％）
歷史數據表明，nivolumab單葯治療，在黑色素瘤患者中達到的PFS為3~7個月，非小細胞肺癌患者為2~4個月，膀胱癌患者為2~3個月。試驗結果表明，與nivolumab單葯治療的歷史數據相比，組合療法在這三種癌症患者中均顯著延長了生存期。
肺癌疫苗PD-1-Vaxx聯合阿替利珠單抗，可減少部分免疫耐葯！
用 PD-1/PD-L1 單抗治療後產生的原發性或繼發性耐葯，一直是亟待解決的棘手問題。PD-1嵌合B細胞肽表位疫苗IMU-201 (PD1-Vaxx)，可誘導體內產生能阻斷PD-1信號傳導的多克隆抗體，從而具有類似免疫檢查點抑製劑的抗腫瘤作用。並且誘導記憶T和記憶B細胞反應，減少腫瘤細胞的免疫逃逸和免疫抑制。
IMU-201試驗選取單一療法（I期）或聯合阿替利珠單抗（Ib期）治療有PD-L1表達，既往接受過ICIs治療，並發生疾病進展的非小細胞肺癌患者作為研究對象。
在I期階段， IMU-201 10 μg劑量組、50 μg劑量組和 100 μg劑量組各招募4 例患者，全部未觀察到劑量限制性毒性。
在 10 μg劑量組中，完全緩解1例，疾病穩定1例。
在 50 μg劑量組中，疾病穩定4例。
在100 μg劑量組中，部分緩解1例，疾病穩定2例。
肺癌疫苗與PD-1抗體聯合治療，理論上可以克服部分免疫檢查點抑製劑的臨床耐葯問題。此項研究I期結果顯示了初步的安全性和療效，目前將進入Ib期，旨在評估IMU-201與阿替利珠單抗聯合使用的療效，讓我們拭目以待。
腫瘤新抗原是什麼？腫瘤免疫治療的新突破！
剛才我們前文提到的臨床研究中所製備的就是個性化新抗原疫苗。無癌家園小編這裡就要科普一個爆款的免疫治療新概念：Neoantigen（新抗原）。眾所周知，癌細胞是從正常細胞癌變而來，本來就屬於人體內的一份子，只是經不起“糖衣炮彈”的誘惑，腐化墮落了，會潛伏在人體內“偽裝”成正常細胞，千方百計誤導防禦機制，如果成功躲過防禦機制的追擊，癌細胞就會在正常組織上紮根，經過漫長的發展時間後，最終形成癌症。
然而正常細胞要癌變，必須要積累足夠多的致癌突變，由這些致癌突變製造產生的癌蛋白，為癌細胞所特有，而並不存在於正常細胞上。而腫瘤新抗原是由癌細胞基因突變產生的特異性抗原，在正常細胞中不表達，可激活CD4+T和CD8+T細胞產生免疫反應，抑制腫瘤生長；其免疫原性高、抗腫瘤免疫持續時間長、不易耐受；其靶點是腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA），只殺傷癌細胞，是一種個體化精準細胞免疫治療。
圖源《腫瘤新生抗原疫苗研究新進展》
設計腫瘤疫苗最關鍵的步驟是要找到正確的抗原。腫瘤抗原在傳統上分為腫瘤相關抗原 (TAA) 和腫瘤特異性抗原 (TSA) 。腫瘤相關抗原是一類同時表達在腫瘤細胞和正常細胞表面的抗原。由於生長的需要，腫瘤細胞可能會在其表面過度表達某些抗原，這種表達水平的差異就會給患者一定的“治療空間”。因此通過識別並攻擊這類抗原也可以達到“多殺敵，少傷己”的效果。
而腫瘤特異性抗原顧名思義是正常細胞不存在的，腫瘤細胞特有的一些抗原，通過免疫應答可以精準地殺傷腫瘤微環境中的癌細胞而不會產生誤傷正常細胞的副作用。因此，這類抗原應該是腫瘤免疫治療最理想的靶點。
癌症疫苗是一種主動免疫療法，是腫瘤免疫療法領域的重要組成部分，通過刺激或恢復人體自身的免疫系統，來防止癌症發展或殺滅現有的腫瘤 。癌症疫苗主要包括細胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA 疫苗、多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、納米疫苗等。
除了HPV疫苗是知名的預防性癌症疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批准的唯一一種由患者自身免疫細胞製成的前列腺癌免疫療法，自此開創了腫瘤免疫治療的新時代。
新抗原疫苗最大優勢：根據患者腫瘤組織突變抗原“量身定製”
個體化新抗原疫苗以基因測序為基礎，針對每位患者不同突變位點的、包含多個位點的、個體化的“高級定製”疫苗。
與傳統疫苗相比，個體化新抗原疫苗最大的優勢是，傳統疫苗受HLA（人類白細胞抗原）和抗原表達的雙重限制，適用疫苗的患者受限；而個體化新抗原疫苗是針對每位患者腫瘤組織突變抗原“量身定製”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影響，但能保證每位患者有其特定疫苗，最大限度納入腫瘤患者。其能夠激發自體免疫系統對腫瘤細胞進行攻擊，能夠讓更多的患者通過個體化的治療長期獲益。
新生抗原癌症疫苗製備的4個基本步驟是獲取腫瘤組織和正常細胞、推定新腫瘤抗原、確定新表位和製備疫苗。隨着新生抗原篩選技術的日趨成熟，已經有多種新生抗原疫苗進入了臨床試驗階段，在已經開展的個體化新生抗原疫苗臨床試驗中，涉及實體腫瘤的超過40種，包括黑色素瘤、腦膠質瘤、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等。
除了採用癌症疫苗這種主動免疫治療預防複發外，另外一種預防複發的方式是採用過繼性免疫治療（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）這種被動免疫方式。它是指從腫瘤患者體內分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然後向患者回輸，從而達到直接殺傷腫瘤或激發機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞的目的。
其實諸如此類預防複發的細胞免疫療法還有很多類型，如NK細胞療法、樹突細胞疫苗、CTL療法、複合免疫細胞療法等。
NK細胞療法
除了CAR-T療法外，還有我們熟知的NK細胞（自然殺傷細胞），其在腫瘤免疫治療方面大有可為。目前用於腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑製劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。
CTL（細胞毒性T淋巴細胞）療法
對於廣大的無法手術的晚期癌症患者，什麼細胞療法可以作為輔助治療呢？
近年來，針對這部分患者，研究者們一直在研發新的免疫治療方案，其中就有CTL（cytotoxic T lymphocytes）技術，即細胞毒性T淋巴細胞。該技術主要是利用癌細胞特有的、正常細胞上沒有或者含量很低的蛋白質做誘餌，把外周血中那“萬里挑一”的真正能抗癌的淋巴細胞，挑選出來，然後在體外進一步改良和擴增，然後回輸給患者。
MTCA-CTL免疫療法是國內推出的新一代生物免疫治療模式。在保證非MHC限制性殺傷性NK-T細胞擴增的同時，定向擴增MHC限制性的CD8＋特異性CTL細胞，使其在細胞產品中的比率可達到60%~70％。這種殺傷細胞的共同作用，使殺傷腫瘤細胞的效率更高。
複合免疫細胞
此項技術同時將γδT細胞、NK細胞、NKT細胞、殺傷性T細胞、樹突狀細胞和輔助性T細胞等6種細胞進行活性化，把1000萬到2000萬個的細胞增殖到20~50億個,然後將其注入患者體內。將如此重要的免疫細胞同時進行培養，與單獨治療相比大大的提高了治療的效果。
除部分白血病、惡性淋巴瘤以外，可用於多數癌症的治療，在難以醫治的癌症類型及中晚期癌症中有很好的效果。
此外，複合免疫細胞對於提高免疫力、強身健體也起到很大的幫助。
如何尋求CAR-T及TCR-T細胞治療>>
而對於標準治療失敗的中晚期實體瘤患者，還可以考慮採用CAR-T療法和TCR-T療法進行治療。
目前無癌家園也正有招募正在進行中，想要參加的患者可提交病理報告、治療經歷、出院小結等資料至無癌家園醫學部初步評估病情。
小編有話說
所以，當腫瘤患者確診後，千萬不要慌，尋找權威的腫瘤專家或醫療機構，詳細了解自己的病情，對症治療，不能偏信民間偏方，更不能相信保健品可以治療癌症，正規的腫瘤醫院，權威的腫瘤專家才是癌症患者最正確的選擇！
本文為無癌家園原創
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