馬軍教授：超經典之效，越治癒之階，1L DLBCL治療正在迎來新標準

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導讀

每一個未知世界的開啟，都有先驅者勇敢預見；每一段暗夜潛行的征程，都有點燈者無畏引路。“彌題星解——解鎖DLBCL治癒新標準”系列報道，深挖瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）治療中的難題，探討臨床未滿足的需求；結合臨床研究、中外真實世界治療經驗，共同探索DLBCL的精準診療新標準。維泊妥珠單抗（Polatuzumab Vedotin，簡稱Pola）化作北極星（Pole Star），在領域大咖指引下，助力優化診療策略，以期改善中國DLBCL患者的生存。

本期彌題

在經典R–CHOP一線治療後，DLBCL患者中超過三成面臨疾病進展且大多在2年內複發，中、高危亞型也很難從R-CHOP治療中獲益。經過漫長曲折的探索歷程，諸多探索紛紛折戟，一線DLBCL治療如何實現進一步突破？

星解專家

1L DLBCL需求未滿

優化探索步履維艱

DLBCL是一種侵襲性疾病，相較於其他淋巴系統惡性腫瘤預後較差。25年前，原研利妥昔單抗的問世造就了R-CHOP方案*，並使DLBCL的治療取得里程碑式的進步。然而，R-CHOP儘管顯著改善了DLBCL患者的預後，卻遠不能滿足實際臨床之需。

*R-CHOP：利妥昔單抗聯合環磷酰胺、多柔比星、長春新鹼、潑尼松

縱觀DLBCL整體人群，經過R-CHOP一線治療後，大約40%的初治患者會出現疾病進展，大多數進展發生在治療後的前2年內[1]。疾病進展後，患者的生存結局往往不佳，70%的患者在進展後2年內死於淋巴瘤，5年和10年總生存（OS）率僅分別為25.0%和8.6%（圖1），而一線治療後2年未發生進展的患者預期壽命可能接近正常人群[1]。

圖1 最初接受R-CHOP 治療的患者在疾病進展後的OS

同時，由於DLBCL異質性的存在，很多亞型無法從R-CHOP治療中獲得治癒，如：高IPI評分（3~5分）、雙表達淋巴瘤（DEL）、不能耐受化療的老年患者等[2]，這部分患者的生存情況亟待提高（表1）。面對這些治療現狀，DLBCL亟需能夠改善生存狀況的新治療策略。

表1 高風險亞組R-CHOP治療的預期結果[2]

近20年，領域學者探索了諸多基於R-CHOP的優化方案，嘗試重新定義DLBCL的一線治療標準，包括調整劑量密度和強度、維持治療以及將新型靶向藥物加入R-CHOP方案（如硼替佐米、來那度胺、伊布替尼等）[3-6]，以期進一步提升治療效果，但這些優化探索均以失敗告終（圖2）。

圖2 在R-CHOP基礎上的優化探索

另闢蹊徑

Pola創新結構鑄就強效抗腫瘤作用

經過曲折且漫長的探索，DLBCL領域終於迎來“魔法子彈“CD79b抗體偶聯藥物（ADC）——維泊妥珠單抗（Polatuzumab Vedotin，Pola）。Pola是首個獲批用於治療DLBCL的ADC藥物，主要由抗CD79b單抗、強效細胞毒性藥物單甲基澳瑞他汀E（MMAE）、可裂解連接子結合而成（圖3），是集理想靶點、穩定且僅定點裂解的連接體和強效細胞毒性藥物於一身的ADC。

圖3 Pola的藥物結構

  • CD79b靶點：CD79b是在絕大多數惡性淋巴瘤患者體內高表達的B細胞受體組分，在正常組織中很少或不表達。CD79b抗體的存在能使Pola精準定位腫瘤細胞，更高效地發揮MMAE對惡性B細胞的毒性殺傷作用，規避對正常細胞的“誤傷”，在提升療效的前提下，也平衡了安全性。


  • 可裂解型連接子：可裂解型連接子是有效載荷釋放的關鍵機制所在。相較於不可裂解型連接子，可裂解型連接子在遞送至靶細胞後能夠快速裂解，以釋放有效載荷，有利於提高藥物的抗腫瘤效能。


  • MMAE：相比傳統化療藥物，ADC常採用新型更強效的細胞毒藥物。Pola搭載的細胞毒性藥物-甲基奧瑞他汀E（MMAE），更容易地穿過細胞膜，能夠對臨近細胞發揮旁觀者效應，進而達到對重複、持續性地殺傷。

POLARIX研究實力驗證

Pola有望成為DLBCL治療新標準

憑藉精準、強效的特點，Pola在一線DLBCL人群中開展的臨床試驗——全球III期POLARIX研究[7]顯示了不俗的數據，證實Pola-R-CHP方案在維持良好的安全性特徵的前提下，為包含高危因素在內的初治DLBCL患者帶來了顯著的無進展生存期（PFS）獲益。

安全性

與R-CHOP組相比，Pola-R-CHP組引入Pola後，並未使總體安全性受損，兩組安全性相當，常見的不良反應均為周圍神經病變、噁心、中性粒細胞減少症等。值得注意的是Pola-R-CHP組足療程治療比例更高，發生致劑量降低的不良事件更少（圖4）。

圖4 POLARIX研究安全性結果

2年PFS獲益

與R-CHOP組相比，Pola-R-CHP組顯著提高了6.5%的2年PFS率，並且進一步降低27%疾病進展、複發或死亡的相對風險(76.7% vs 70.2%；HR, 0.73；P=0.02，圖5)。

圖5 POLARIX研究研究者評估的PFS

在不同高危因素（如高IPI評分、老年DEL等）的患者中，Pola-R-CHP組維持着相似或更高的PFS獲益，2年PFS率提升均超過6.5%（圖6）。2年PFS率的提高意味着DLBCL患者生存結局的改善，並且可能會減少後續的挽救性治療，因此這一結果極具臨床價值，為伴有高危因素或伴分子特徵高危的患者帶來了新的用藥選擇和治癒希望。

圖6 不同高危因素患者的PFS

2022年EHA和ASCO會議更新的POLARIX研究DEL人群中的分析，同樣證實了Pola-R-CHP治療的PFS優勢。進一步針對DEL、BCL2/MYC表達狀態對初治DLBCL患者PFS影響的分析顯示，Pola-R-CHP方案能夠降低DEL狀態、BCL2表達對於PFS不良預後的影響，更利於延長患者的PFS[8]。

圖7 DEL+ vs non-DEL人群的PFS

基於上述亮眼的研究數據，Pola在DLBCL一線治療已經實現了“質”的突破，其聯合治療方案——Pola-R-CHP有望為一線DLBCL樹立新的治療標準。

星解語錄

哈爾濱血液病腫瘤研究所

馬軍教授

DLBCL作為最常見的惡性淋巴瘤之一，嚴重威脅着廣大患者的生命安全。全球癌症生存監測CONCORD-3數據顯示，中國淋巴瘤患者生存率明顯低於歐美日，2010-2014年間5年OS僅38.3%，而DLBCL作為高侵襲性亞型可能生存情況更差。經過漫長的治療探索，DLBCL的治療逐漸演進，已經取得了長足的進步，但近20年來漫長的探索嘗試仍然不盡人意。振奮人心的是，ADC正在迅速崛起，Pola的出現有望突破這一桎梏。

全球III期POLARIX研究是近20年來全球範圍內所有大規模臨床研究中，首個在III期臨床試驗中超越R-CHOP方案療效的研究，並且Pola-R-CHP方案在具有高危因素的人群中同樣PFS獲益顯著，打破了既往接連探索失敗的僵局。相信隨着研究的繼續開展，我們能觀察到Pola在長期生存方面的獲益證據，為DLBCL患者帶來更多治癒的可能！

馬軍 教授

  • 主任醫師，教授，博士生導師

  • 哈爾濱血液病腫瘤研究所所長

  • 中國臨床腫瘤學會（CSCO）監事會監事長

  • 亞洲臨床腫瘤學會副主任委員

  • 中國臨床腫瘤學會白血病專家委員會主任委員

  • 國家衛生健康委能力建設與繼續教育中心淋巴瘤專科建設項目專家組組長

  • 中國臨床腫瘤學會淋巴瘤專家委員會護理學組名譽顧問

  • 1979年赴日本東京大學醫學部留學，一直致力於血液系統的良惡性疾病的診療,特別以治療白血病和淋巴瘤享譽業內。1982年在國內首先建立體外多能造血祖細胞培養體系，填補國內空白。自1983年至今應用維甲酸和三氧化二砷序貫療法治療急性早幼粒細胞白血病1200餘例，10年無病生存率85%，達到了國際先進水平。先後在國內外刊物上發表論文200餘篇，專著40餘部, 獲國家、省、市科技獎二十項。承擔國家863重大科研項目8項，省、市級科研課題25項。

參考文獻：

1.Maurer MJ, Habermann TM, Shi Q, et al. Progression-free survival at 24 months (PFS24) and subsequent outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) enrolled on randomized clinical trials. Ann Oncol. 2018;29(8):1822-1827. doi:10.1093/annonc/mdy203.

2.Smith SM. Treatment of aggressive B-cell lymphomas. Hematol Oncol. 2017;35 Suppl 1:84-87. doi:10.1002/hon.2407.

3.Lue JK, O'Connor OA. A perspective on improving the R-CHOP regimen: from Mega-CHOP to ROBUST R-CHOP, the PHOENIX is yet to rise. Lancet Haematol. 2020;7(11):e838-e850. doi:10.1016/S2352-3026(20)30222-2.

4.Jeremy S，et al.2021 ASH Oral 523.

5.Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(18):1681-1690. doi:10.1056/NEJMoa1301077.

6.Lamy T, Damaj G, Soubeyran P, et al. R-CHOP 14 with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2018;131(2):174-181. doi:10.1182/blood-2017-07-793984.

7.Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363. doi:10.1056/NEJMoa2115304.

8.Franck Morschhauser. 2022ASCO Abstract #7517; 2022EHA P1190.

編輯：Evelyn

排版：moly

執行：siqili
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