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4項最新肺癌研究一文讀懂！
2019年7月4日至7日，中國臨床腫瘤學年度進展研討會（Best of CSCO, BOC）暨Best of ASCO 2019 China（BOA）在古都西安隆重召開。經歷了10年的發展，本屆會議除了規模空前盛大，也首次融入了BOC的內容，預示着本土的研究越來越多地走向前台，向全世界發出屬於中國的聲音。在7月6日上午的肺癌專場上，解放軍總醫院（301醫院）的胡毅教授和北京大學人民醫院的楊帆教授分別對來自國際和國內的四項臨床研究進行了介紹，來自浙江省腫瘤醫院的范雲教授對上述研究進行了精彩述評。本文概述如下：
小細胞肺癌的二線治療
複發一直是困擾小細胞肺癌（SCLC）治療的一大難題。近期，一項多中心籃式Ⅱ期臨床研究顯示，lurbinectedin單葯治療複發性小細胞肺癌患者的ORR有所改善，達到了研究的主要終點。lurbinectedin是RNA聚合酶Ⅱ的抑製劑，理論上，對依靠高速運轉的轉錄過程的小細胞肺癌具有較好的抑制作用。
研究結果顯示，lurbinectedin治療的客觀緩解率（ORR）為35.2%，達到了主要研究終點。次要研究終點中，中位緩解持續時間（mDOR）為5.3個月，中位無進展生存期（mPFS）為3.9個月，中位總生存期（mOS）為9.3個月，均達到了預期。
在不良反應（AE）方面，≥3級的AE發生率為34.3%，其中3-4度的粒細胞減少發生率為22.9%，3-4度貧血的發生率為6.7%。
通過與既往的SCLC二線治療的臨床研究結果對比不難發現，lurbinectedin的ORR遠超其他SCLC二線治療藥物，包括：拓撲替康、氨柔比星、納武利尤單抗等，更加難得的是，ORR的提高最終也轉化為OS的延長，顯示出了明顯的優勢。
在不良反應方面，與標準的二線化療藥物——拓撲替康相比，lurbinectedin的3-4級不良反應發生率顯著降低，提示其治療安全性良好。
基於上述優異的療效和安全性數據，美國食品藥品監督管理局（FDA）於2018年8月授予lurbinectedin“孤兒葯”稱號。進一步評估lurbinectedin聯合阿黴素作為小細胞肺癌患者二線治療的療效和安全性的III期ATLANTIS研究(NCT02566993)目前正在進行中，結果值得期待。
肺癌免疫治療（IO）的生物標誌物探索
隨着免疫治療研究如火如荼地開展，一個焦點性的話題日益突顯：如何在治療前篩選出PD-1抑製劑的優勢人群？截至目前，PD-L1仍是公認度最高也應用最廣的標誌物，但在臨床應用中仍存在諸多不足之處。
三項分別由我國王潔教授及國外研究者發起的臨床研究顯示，相較於低血液腫瘤突變負荷（bTMB）患者，高bTMB患者進行PD-1抑製劑治療可以獲得更長的PFS和OS改善，提示bTMB對PD-1抑製劑的療效預測作用；進一步對bTMB和PD-L1進行交叉分析，發現二者存在一定的療效預測互補性。
基於此，MYSTIC研究探索了將bTMB和PD-L1聯合檢測用於對接受IO免疫治療的轉移性非小細胞肺癌療效的預測作用。研究表明，bTMB是有前景的biomarker，尤其當bTMB與PD-L1聯合檢測時，可以避免IO的無效應用，同時也在CTLA4和PD-L1單抗聯合用藥方面開闢了新的研究領域。
當然，該研究帶給我們更多的是啟示和問題，例如：bTMB與組織腫瘤突變負荷（t-TMB）的一致性如何、如何選擇檢測的panel和平台、最佳的Cut-off值如何確定、目前是否可用於臨床等，這些都將依賴於進一步的研究給我們答案。
EGFR-TKI在NSCLC輔助治療中的研究進展
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）在晚期伴EGFR敏感突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效已經被大量的臨床研究與真實世界數據證實，然而，其在NSCLC術後輔助治療中的地位一直撲朔迷離，也因此一直是大家關注和研究的熱點。
2017年我國學者主導的ADJUVANT研究結果報道之後，更是激起了業內廣泛的興趣和爭論。EVAN研究是一項由我國學者主導的臨床研究，作為首個比較厄洛替尼和NP方案對IIIA期伴EGFR突變的NSCLC患者輔助治療療效和安全性的多中心、隨機、II期臨床研究，該研究基本重複了ADJUVANT研究的結果：與化療相比，厄洛替尼顯現了更佳的療效，顯著改善了2年無病生存（DFS）率（81.35% vs 44.62%，P<0.001）和DFS（HR 0.268，95%CI 0.136-0.531，P<0.001），並且安全性更好，目前OS數據尚未成熟，但厄洛替尼組已經顯示出改善的趨勢。基於此，專家推薦，厄洛替尼應考慮列為R0切除的IIIA期伴EGFR突變的NSCLC患者的治療選擇。
需要指出的是，關於NSCLC輔助TKI目前還有很多爭論，比如：1）關於TKI輔助治療的時間以及OS獲益問題；2）研究顯示，EGFR-TKI的使用會通過NOTCH通路增加ALDH幹細胞樣肺癌細胞數量，而NOTCH通路的激活還會誘導肺癌細胞耐葯、進展和轉移。這些變化無疑會給肺癌的治療和肺癌患者的預後帶來不利的影響。
事實上，國際肺癌研究聯合會（IASLC）和FDA的專家在2018年發布共識認為DFS或無事件生存（EFS）可以作為NSCLC輔助治療的終點指標，而基於上述研究的結果，參照伊馬替尼在胃腸間質瘤及達帕菲尼、曲美替尼在腎癌輔助治療的成果範例，2019年CSCO肺癌指南已經審慎地將EGFR-TKI列為可手術IIIA或IIIB期NSCLC術後輔助治療的II級推薦。
NSCLC三線治療（ALTER 0303研究）
在NSCLC三線治療領域，一直以來，缺乏大型、III期、隨機對照研究，少數回顧性或小樣本研究亦未顯示化療或靶向治療能夠帶來顯著性獲益，因為沒有高級別證據，三線治療缺乏標準。
ALTER 0303研究正是在這種臨床困境下應運而生。研究結果顯示，相比安慰劑，安羅替尼延長OS達3.33個月（P<0.05），達到了主要研究終點；亞組分析也顯示，對於腺癌和非腺癌均能帶來臨床獲益；甚至對於存在T790M突變的患者，安羅替尼也能明顯延長OS；作為抗血管生成類藥物，安羅替尼總體不良反應發生率不高，且大多可以通過藥物劑量調整和相應對症處理控制。因此，在2019年的CSCO肺癌指南中，安羅替尼被列為NSCLC標準三線治療推薦藥物。
7月，正值盛夏，驕陽似火，恰似與會者的學習熱情，也正如我國臨床腫瘤學研究和實踐的蓬勃發展。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：賈剛 河南省人民醫院
責任編輯：Sharon
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