諾獎得主Benjamin List與有機催化劑IDPi的不解之緣

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幾十年來，缺電子硅，如三取代硅基正離子，是一類非常強大且普適性廣的路易斯酸催化劑，常被用於催化C-C鍵和C-雜原子鍵形成的反應。較早些時候，Vorbrgggen和Krolikiewicz 課題組報道了TMSOTf和TMSClO4催化下核苷合成的研究工作，Noyori團隊也從縮醛和烯丙基三甲基硅烷合成高烯丙基醚。Ghosez和Mikami團隊分別獨立確定了TMSNTf2優秀的路易斯酸度與催化活性，後來Foropoulos和DesMarteau把TMSNTf2應用到一些常見的反應當中，包括Friedel-Crafts烷基化和Diels-Alder反應。後來有研究表明，在與羰基化合物的加成反應中使用的各種親核硅烷發生原位脫硅基化後，可以從HNTf2原位生成硅的負離子鹽（[Si]+ NTf2-）。雖然以這種方式原位生成活性硅基正離子的路易斯酸催化劑有着非常廣泛的實用價值，一旦它們與另外一種手性路易斯酸（M）形成弱配位陰離子（X-），可能不利於手性硅路易斯酸的生成，導致難以實現不對稱催化反應（圖1a）。此外，非穩定的手性路易斯鹼配體（Ln*）可以通過增加s軌道的電子云密度來降低金屬中心的酸性。正是由於這些原因，路易斯酸催化的“硅遷移”反應這一傳統方法往往需要高達20 mol%的催化劑負載量。然而有趣的是，如果當不對稱抗衡陰離子導向催化（ACDC）這一概念推廣到硅路易斯酸時，將會大大促進這類不對稱催化反應。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

2009年，Benjamin List研究小組發展了手性雙磺酰亞胺（DSI）催化劑，使手性硅路易斯酸的形成與發展成為了可能。與之前的BINOL骨架的手性磷酸不同，DSI具有足夠強的酸性，可以與硅前體原位發生硅氫交換，生成具有催化活性的手性硅路易斯酸。儘管在Si-DSI催化作用下各種親核性的硅烷與醛能以優異的對映選擇性發生加成反應，包括甲硅烷基乙烯酮縮醛、烯丙基硅烷和二烷基甲硅烷基亞磷酸酯等，但是Si-DSI催化體系仍有許多化學問題有待解決，比如，與芳香醛相比，體積小、兩側基團無差別的脂肪醛的轉化率和對映選擇性沒有明顯的改善，一方面脂肪醛的反應活性較低，另一方面對映面的區分更具挑戰性。2012年，List課題組發展了新型手性磷酸催化劑IDP，與傳統手性磷酸、DSI不同的是，該催化劑攜帶兩個手性BINOL骨架，其兩個3,3’位的修飾基團通過各種弱互作用力互相影響，使IDP催化劑的構型呈現出半封閉的空間結構，催化活性位點被“嵌”進這個巨大的“球體”之中，這類受限空間結構的催化劑具有高度的立體誘導作用，理論上能夠實現無活性基團修飾的底物的不對稱反應，但是與DSI（pKa = 8.4 in MeCN）相比，IDP 的酸性明顯低於前者（pKa = 11.5 in MeCN），這限制了它們在Brønsted酸催化中的適用範圍，另外手性磷酸的路易斯鹼位點與硅正離子無法配位。之後List教授創造性地將DSI與IDP合二為一，互相取長補短，最終得到了具有受限空間結構的超強Brønsted酸催化劑，將此命名為“亞氨基雙膦酰亞胺酯 (imidodiphosphorimidate, IDPi)”（圖2）。

經過分析測試，結合後的IDPi催化劑的酸度係數得到大幅提升（pKa = 4.5 to ≤ 2.0 in MeCN），其中經過修飾後IDPii的pKa甚至達到了0！此時這類催化劑儼然成為了不對稱有機路易斯酸催化反應中的最佳潛力股。自2016年以來，List課題組報道了許多例IDPi催化的不對稱反應，提出了各種新穎的不對稱催化模式以及另闢蹊徑的合成方法學，下文將重點介紹IDPi在不對稱催化中的幾例應用。

跨越百年的重大突破：惰性烯烴的催化不對稱分子內氫官能化

圖片來源：Science

傳統化學上，用於不對稱合成的惰性烯烴底物的活化很大程度上依賴於過渡金屬和光催化，相比之下，具有相當強度的 Brønsted 酸性位點的生物酶可以促使烯烴質子化，從而產生碳正離子進行下一步反應。儘管有機化學家們設計了眾多手性Brønsted酸催化劑來活化亞胺和羰基化合物，但是，要模擬這些酶使得簡單的碳碳雙鍵烯烴質子化，然後參與不對稱催化反應，這仍然是一個意義非常重大的合成挑戰！直到2018年，Benjamin List團隊展示了一類受阻空間的超強手性Brønsted酸催化劑，該質子酸的pKa強到能夠直接活化惰性烯烴分子，實現分子內不對稱烷氧氫化反應。值得一提的是，這裡利用超大的受阻基團大大限制了底物活動的空間範圍，達到模擬酶催化不對稱反應的效果。這一里程碑式的重大發現，對仿生不對稱催化合成提供了相當的參考價值（Science, 2018, 359, 1501-1505，點擊閱讀詳細）。

探索有機催化負載量的極限：ppm級催化的不對稱Mukaiyama-aldol合成

圖片來源：Nature Chemistry

在過去幾十年，Mukaiyama烯醇硅醚的羥醛縮合反應體系已經趨向於成熟，目前報道的比較多的是親核性烯醇硅醚與醛的不對稱縮合反應，然而由於酮的親電活性較低而導致反應選擇性較差，甚至出現逆aldol反應的現象，但僅有幾例金屬催化的不對稱縮合反應中，往往存在着催化劑負載量較高且底物範圍受限等問題，實用性並不強，因此實現酮的高效催化不對稱Mukaiyama縮合反應成了每個化學家們中的願望。2018年，馬普所的List教授團隊突破性地將IDPi催化劑應用於此類反應中，成功解決了酮的不對稱Mukaiyama-aldol反應，大範圍的底物均能以50-500 ppm級催化量得到優秀對映選擇性產物，讓人眼前一亮。在這裡要強調的是，List課題組首次將催化劑最低負載量降至0.9 ppm級別（ = 900 ppb），得到了高達95/5 er和82%產率的縮合產物（TON = 911000），這也是目前所有有機催化不對稱反應報道中的催化負載量的最低極限（Nat. Chem., 2018, 10, 888-894，點擊閱讀詳細）。

一石二鳥：IDPi同時解決不對稱aldol反應中的兩大世紀難題

圖片來源：Science

羥醛縮合是有機合成中最基本的C-C鍵形成的策略之一，生成的β-羥基羰基化合物是眾多化學中間體的重要合成基元，特別是寡酮化合物，該結構具有抗生素、抗增殖、抗真菌和降低膽固醇等特性。在已知的不對稱羥醛反應中，存在兩大世紀性難題，其一是β-羥基醛的合成，可以設想在兩種醛之間的直接交叉或間接羥醛縮合中，得到的產物醛也不穩定，常受到低聚或多聚的影響；其二是如何實現最小的可烯醇化的供體醛的羥醛縮合反應，並調控其立體選擇性。受Yamamoto和Ghosh等人的啟發，List課題組報道了由乙醛衍生的烯醇硅醚為親核底物，實現高度對映選擇性的Mukaiyama-aldol合成，有效地抑制了反應過程中聚合物的生成，該反應由自主開發的超強手性酸IDPi催化，它與酶一樣具有限制的活性位點，同時也和小分子催化劑一樣具有廣泛的底物範圍，對複雜天然藥物和生物活性分子的修飾中具有重大的科學意義（Science, 2018, 362, 216-219，點擊閱讀詳細）。

非經典碳正離子的不對稱重排的首次實現

圖片來源：Nature Chemistry

碳正離子可分為經典碳正離子和非經典碳正離子，這些碳正離子中間體在基礎和實際相關的反應中無處不在，以及在石油工業、新藥物和材料科學的研究中得到廣泛的應用。因此，將立體化學信息傳遞給碳正離子引起了一系列化學領域的興趣。雖然之前有過數次針對經典離子及重排反應的研究，但對其非經典對應物的對映選擇性控制仍然是前所未有的重大挑戰。2020年，List教授受1949年Weinstein團隊的研究工作中得到了啟發，設想能否用現有的受阻空間手性超強酸實現非經典碳正離子重排的立體控制？隨後，在理性的實驗設計下，利用IDPi催化劑來穩定活性較強的2-降冰片烯基陽離子，從而進行親核進攻得到對映選擇性的橋環產物，通過大量的機理研究和理論計算來進一步證明了在質子酸作用下，碳正離子的生成被IDPi負離子“包裹”起來，由於IDPi催化劑獨特的空間結構，使得親核試劑從特定的反應位點進攻，得到了對映體富集的橋環產物（Nat. Chem., 2020, 12, 1174-1179，點擊閱讀詳細）。

總結

Benjamin List教授研發的亞氨基雙膦酰亞胺酯（IDPi）為有機催化領域前所未有的反應打開了大門，同時在一系列具有挑戰性的分子間和分子內C-C和C-O鍵形成反應中提供了出色的立體選擇性控制。通過與反應底物的共價和強非共價鍵（氫鍵）相互作用，脯氨酸等有機小分子能夠以高對映選擇性催化轉化，相比之下，IDPi模擬酶催化作用的機制，通過其底物結合位點的受限空間的手性微環境，實現了出色的對映面細微識別。IDPi催化劑的巨大潛力在短短几年的時間內就體現的淋漓盡致，我們可以進一步期待今後的全新反應和全新催化機理模式，相信未來List教授會給我們帶來更多的驚喜！

Benjamin List教授。圖片來源：馬普煤炭所官網

Benjamin List馬普所課題組官網：

https://www.kofo.mpg.de/en/research/homogeneous-catalysis

（本文稿件由冷板凳供稿）