長期服用腎上腺糖皮質激素對兒童青少年生長激素分泌的影響

​​長期大劑量服用腎上腺糖皮質激素可能會導致兒童的身高增長明顯減慢甚至完全停滯，但目前有關的臨床研究資料很少[1-4]。本研究對長期服用腎上腺糖皮質激素對兒童青少年患者體內人生長激素（human growth hormone，hGH）分泌的抑制情況以及部分患兒用重組人生長激素（recombinant human growthhormone，rhGH）治療的療效和安全性進行初步分析。

對象和方法

對象

以北京協和醫院1999年9月至2009年11月間診治的12例患兒為研究對象，其中男2例，女10例；平均年齡（10.4 ± 1.2）歲（7.2〜15歲）。納入患者均符合以下標準：（1）服用腎上腺糖皮質激素（潑尼松）6個月以上，原發疾病緩解至少12個月以上（無明顯臨床癥狀，所有相關實驗室檢查均正常）；（2）潑尼松用量為0.5〜2.0mg/（kg·d）。其中用量為0.5〜1.0mg/（kg·d）者7例，用量為1.0〜2.0mg/（kg·d）者5例，療程為6~18月，持續或間斷服藥。原發病為腎病綜合征6例（男1例，女5例），系統性紅斑狼瘡1例（女），皮膚病（過敏性疾病）3例（男1例，女2例），慢性特發性血小板減少性紫癜2例（女）。

生長發育情況評價

定期測量患兒身高、體重，計算體重指數（body mass index，BMI）、生長速度、身高標準差比分（standard deviation scoring, SDS）、骨齡及評估青春發育。 BMI = 體重（kg）/身高²（㎡），身高SDS =（患者的身高-同地區同性別同年齡正常兒童身高標準的均值）/同地區同性別同年齡正常兒童身高標準的標準差，用骨齡計數法（計算骨化中心出現和骨骺融合的數目並與相應的標準比較得出骨齡的評定方法）計算骨齡，用性徵發育的程度（乳房/睾丸、陰毛）進行青春發育的分期（Tanner 分期）

hGH和胰島素樣生長因子-1水平測定

對每例患兒行2種hGH興奮試驗（左旋多巴+胰島素低血糖或精氨酸興奮試驗），2次hGH興奮試驗中，以血清hGH峰值< 10.0 ng/ml為hGH分泌障礙。血清hGH水平測定（放射免疫法）的批間和批內變異係數（coefficient of variation，CV）分別為5.96%和5.82%。同時檢測血胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）水平（酶聯免疫法，美國DSL公司ELLSA試劑盒），批間和批內CV分別為7.0%和8.5%。

rhGH治療和評價

經患兒家長或監護人書面知情同意後，對其中7例原發病病情穩定的患兒在停用潑尼松半年後通過皮下注射rhGH進行治療，劑量為0.1U/（kg·d），每天1次，共注射6〜12個月，並對其療效和安全性進行評價。

統計學處理

所有數據均使用SPSS11.0統計軟件進行分析。計量資料的描述用均數±標準差表示，計數資料統計描述採用構成比表示，組間數據的比較使用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結果

潑尼松治療對患兒生長發育的影響

患兒使用潑尼松治療前的身高SDS為-1.5±0.1，生長速度（3.7±1.2）cm/年（ n = 11）；在潑尼松治療期間生長速度明顯減慢，平均為（1.2 ±0.3) cm/年；其中潑尼松治療半年後身髙SDS為-1.7±0.2 （n = 12），生長速度為（2.0 ±1.0）cm/年（n=10），身高增長速度顯著低於潑尼松治療前（P<0.05）；1年後則分為-2.5±0.3和（1.0±0.7）cm/年（n=11），身高增長速度亦顯著低於潑尼松治療前（P<0.05）。停用潑尼松治療半年後，患兒的身高SDS為-2.1±0.2，生長速度為（3.3±0.5）cm/年（n=11），較潑尼松治療1年後的生長速度有顯著改善（P<0.05）。在隨訪前有發育資料的患兒6例，其中3例處於TannerⅡ期，在使用潑尼松治療期間一直無進展；另外1例女性患兒在16歲才開始青春發育；餘2例在12 ~ 13歲期間進入青春發育期。

潑尼松治療對患兒體內hGH分泌水平的影響

12例患兒均進行了2項hGH興奮試驗（左旋多巴興奮試驗+胰島素低血糖試驗或精氨酸興奮試驗），其中10例行2項興奮試驗hGH峰值均小於10ng/ml，表明使用潑尼松治療期間，患兒的hGH的分泌情況受到明顯影響。潑尼松療程＞12個月的患兒hGH分泌異常發生率明顯高於療程為6~12個月的患兒（P<0.05）（表1）。潑尼松劑量為0.5~1.0mg/（kg·d）與劑量為1.0~2.0mg/（kg·d）的患兒hGH分泌異常的發生率分別為71.4%和80.0%，兩者間差異無統計學意義（P>0.05）。

rhGH對潑尼松所致生長障礙患兒的治療效果

7例患兒在停用潑尼松半年後使用0.1U/（kg·d）的rhGH治療，治療半年後患兒的生長速度由（2.2±0.1) cm/年增加至（7.8±0.5) cm/年（P < 0.05），其中5例患兒治療1年後的生長速度達 （6.9±0.4）cm/年。患兒治療半年、1年後的身高SDS和IGF-1水平均顯著高於治療前（P<0.05) (表 2)。

rhGH治療的安全性

在治療過程中1例患者有輕度頭疼，但3d後即完全緩解，其餘患兒均無明顯的不適主訴，肝腎功能及尿常規均正常，而患兒原發疾病的病情平穩，相關指標保持穩定。

討 論

目前糖皮質激素治療導致兒童身高增長速度明顯減慢甚至停滯的現象越來越受到關注。本研究所選用的病例均為服用潑尼松半年以上，其原發病病情已經穩定，與原發病相關的各項檢査指標均恢復至正常同齡兒童水平，故可初步排除原發病對hGH的影響。12例患兒中，10例患兒兩種生長激素刺激試驗hGH均分泌異常；另外腎上腺糖皮質激素對hGH分泌的影響與其服用糖皮質激素的療程密切相關，在停止服用腎上腺糖皮質激素後，hGH分泌異常的發生率明顯下降。但由於病例數較少，本研究結果與左瑞平等[5] 的結果有所差異，故有待於對服用不同劑量潑尼松對患兒體內hGH分泌的影響進行進一步的研究。

本研究結果顯示：潑尼松導致患兒的身高增長障礙的原因是多方面的，而藥理劑量的潑尼松導致的hGH分泌異常可能是主要原因之一。潑尼松可使血糖水平升高，從而抑制患兒體內的hGH分泌水平；另外，潑尼松可以使患兒興奮、睡眠質量下降以及情緒發生改變，這些都可以使hGH脈衝式釋放節律發生紊亂。Leal-Cerro等[1]對庫欣綜合征患者體內hGH分泌情況進行觀察，發現患者組生長激素釋放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）所引起的hGH分泌水平明顯低於正常組。由此可推測腎上腺糖皮質激素通過對下丘腦——垂體軸的負反饋抑制作用影響GHRH的分泌，從而最終影響hGH 的分泌。

Loke等[2]對8例反覆發作、病程在6.0~11.5年的腎病綜合征患兒給予rhGH治療，可明顯增快其生長發育。本研究對7例患兒6~12個月的臨床觀察也證實rhGH治療可以明顯改善糖皮質激素導致的患兒生長發育遲緩的狀況，使得患兒的線性生長明顯加速。但尚有待加大樣本量進一步研究。至於一些學者所提出的聯合應用腎上腺糖皮質激素和rhGH以對抗腎上腺糖皮質激素所導致的身高增長和青春 發育遲緩以及骨質疏鬆和蛋白質丟失等不良反應[5]的理論，還有待於進一步的循征研究。

綜上所述，長期使用腎上腺糖皮質激素治療可導致青少年患兒的hGH分泌紊亂，而停用腎上腺糖皮質激素治療半年以後可以使其恢復正常；rhGH治療則可以提高此類患兒的生長速度，改善其發育狀況。

參考文獻

[1] Leal-Cerro A, Soto A, Martinez MA, et al. Effects of withdrawal of somatostatin plus growth hormone GHF releasing hormone as a stimulus of GH secretion in Cushing’s Syndrome [J]. Endocrinol, 2002, 57（6）:745-749.

[2] Loke KY, Yap HK, Zhou X, et al. Effect and safety of one year of growth hormone therapy in steroid-dependent nephritic syndrome [J]. Pediatrics, 1997, 130（9）:793-799.

[3] Stratakis CA. Cortisol and growth hormone：clinical implications of a complex, dynamic relationship [ J], Pediatr Endocrinol Rev, 2006, 3（suppl 2）:333-338.

[4] Canton A, Trainer PJ, Martinez-Caceres E, et al. Effect of growth hormone in an experimental model of protein hyperca-tabolism induced by glucocorticoids [J]. Horm Metab Res, 2006, 38(9)：556-562.

[5] 左瑞平，曹麗.長期服用腎上腺皮質激素對兒童的生長激素分泌的影響[J].實用兒科臨床雜誌，2004, 19 （8）:648-649.