人體組織的「超能膠」問世，從此告別縫合線

每年，全世界約有1.14億例手術造成的組織損傷，手術病人難以避免地苦於縫針和傷口癒合過程中的疼痛，甚至傷口處置不當造成感染髮炎。生物醫用膠黏劑的問世和迭代，將有望幫助手術病人緩解術後痛楚。它可比喻為“人體膠水”——不僅能方便快捷地黏合皮膚傷口，並且還能修復內臟、心血管、骨和牙齒等軟/硬組織傷口及促進再生。可以預測，“人體膠水”生物醫用膠黏劑將代替用於傷口閉合的手術縫合線、鉚釘、器械，市場前景可謂相當廣闊。然而，在濕態下對生物組織產生強力黏附一直是科學界面臨的難題。為了破解這個“卡脖子”難題，研究者師法自然，模擬自然界中各種動、植物的黏附策略，開發了一系列仿生醫用膠黏劑。下面，我們將介紹這些仿生醫用膠黏劑的來源和生物醫學領域中的應用，並展望醫用膠黏劑的未來發展方向。

仿生醫用膠黏劑及其應用

01 纖維蛋白膠

作為人體血液中的一種蛋白質，纖維蛋白在血液凝固過程中起重要作用，其在外科手術中的應用可追溯到1909年。

由於纖維蛋白膠的止血功能，其常被用作止血劑和密封劑，在各類外科手術中被用於局部止血、防止滲透、防止組織黏連和促進癒合，並能用在骨組織工程中，以及作為藥物載體用於腫瘤切除後的局部免疫治療。

然而，纖維蛋白膠對生物組織的黏附強度低，使用還可能帶來風險和安全威脅。裡面含有的牛源凝血酶可引起一些病人的過敏反應，還有傳染疾病的風險。此外，蛋白等的低溫儲藏和冷鏈運輸也讓纖維蛋白膠的使用成本較高。

（a）纖維蛋白膠的作用機理（b）轉谷氨酰胺酶催化的膠黏劑的交聯機理

02 谷氨酰胺轉移酶催化的膠黏劑

在人體中，谷氨酰胺轉胺酶可催化蛋白質間/內酰基轉移反應,從而導致蛋白質(或多肽) 之間發生共價交聯，一般用於形成用來製造生物屏障和穩定結構所必需的交聯蛋白質。

一種非鈣依賴性的微生物谷氨酰胺轉胺酶的發現促進了各種相關應用研究，尤其是在食品工業中被用來交聯蛋白質，改善富含蛋白質食品的質地，如魚糜、火腿、仿蟹肉和魚丸等。這種被稱為“肉膠”的食品添加劑在2010年已在歐盟境內被禁止使用。但這並不影響其在膠黏劑領域中的應用。

氨酰胺轉移酶催化的膠黏劑的凝膠時間可控制在幾分鐘之內，且其所得膠黏劑對生物組織黏結力強，對pH和熱穩定性好。然而，微生物轉谷氨酰胺酶的生物安全性還有待進一步驗證。

03 基於大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑

據《本草經集注》記載，大約1600年前的南北朝時期，中國古人就用大鯢的皮膚分泌物來治療燒傷。經純化、冷凍乾燥和研磨後得到的大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑，除了有比纖維蛋白膠更強的組織黏附能力外，還可以促進皮膚傷口的癒合並在三周內完全降解。

另外，在大鯢、蟾蜍等三種兩棲動物分泌的皮膚黏液中檢測出56種不同類型的抗菌肽，能夠顯著抑制細菌的生長。因此，大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑的開發為膠黏劑仿生開闢了新的研究領域。

04 活細菌膠黏劑

細菌能在水流不斷沖刷下靠其對水下表面的粘附力在水下環境中定殖。研究者從水下細菌處獲得靈感，結合基因工程和材料科學，將貽貝、藤壺和沙堡蠕蟲這三種海洋生物所採取的水下黏合策略整合起來，得到粘附性枯草芽孢桿菌生物被膜。

這是首次發展出了一種兼具強大黏附能力和生物活性的多功能活體膠水，展現出只有生命系統才擁有的環境響應和自我再生能力，可按需實現機械甚至自主修復，包括光控空間靶向修復和血液感應自主修復。

雖然目前活體膠水尚未應用於醫療領域，但勢必成為醫用膠黏劑領域的研究熱點。

工程化活細菌生物膜膠黏劑的環境響應和自主修復

05 多酚類膠黏劑

在蜻蜓翅樹脂蛋白、蠶絲蛋白、蝗蟲角質層等昆蟲結構蛋白中，酪氨酸殘基之間可以通過光氧化反應自發地發生交聯，賦予蛋白質一定的結構穩定性和彈性。

從昆蟲結構蛋白中提取的一種富含酪氨酸基的膠黏劑可在一分鐘內完全凝膠化，明顯提高了膠黏劑水凝膠的物理性能和黏附性能。該膠黏劑使用可見光激活交聯，實現可控、安全、快速的傷口封閉和癒合，具有強大的應用潛力。

06 貽貝仿生膠黏劑

貽貝的足絲腺能夠分泌大量的富含L-3,4-二羥基苯丙氨酸和賴氨酸的足絲蛋白，使貽貝能通過“黏附盤”在水下牢固地黏附在各種表面，抗拉能力相當強。此發現對製備具有高強度、高韌性的生物黏合劑具有重要的意義。

受貽貝黏附機理啟發，科研工作者開發了一系列含多巴或其衍生物多巴胺等的貽貝啟發的仿生高分子膠黏劑。

（a）貽貝的宏觀照片；（b）足絲黏附盤的結構示意圖

受貽貝啟發的檸檬酸基膠黏劑的開發

07 天然植物多酚膠黏劑

天然植物多酚是一類廣泛存在於茶葉和水果中的具有多酚結構的聚合物，其中大多含有鄰苯三酚基團，具有很強的生物活性，並具有抗氧化、抗腫瘤、抗菌和止血等功能。因此，植物多酚在仿生學、材料學和生物醫學等領域應用較為廣泛，大量用於黏合劑、化妝品、藥品和食品等的生產和研究中。

天然植物和飲料中各種多酚的化學結構

08 沙堡蠕蟲仿生膠黏劑

沙堡蠕蟲的分泌腺的每個分泌細胞都裝有成百上千黏合劑顆粒，能產生“均質”或“異質”分泌顆粒，可按需遞送。沙堡蠕蟲分泌出的生物黏附膠水除了有適量的多巴（DOPA）存在，還包含六種不同類型的黏附蛋白（陽離子和陰離子型蛋白質）、硫酸多糖和鎂離子。

初始固化後的幾個小時之後發生二次固化，增強了膠水的內聚力，膠水的顏色逐漸從灰白色逐漸轉變成褐色，黏附劑最終固化形成多孔結構，其間充滿間隙液。

（a）沙堡蠕蟲的圖像；（b）利用玻璃珠建造的保護殼；（c）Pc2 和 Pc3A 的化學組成

09 壁虎仿生膠黏劑

壁虎能牢牢黏附在各種基底表面甚至垂直的牆壁，主要歸功於其腳趾的精細結構。受壁虎腳趾黏附機理的啟發，模擬壁虎剛毛表面拓撲結構的黏附表面已成為目前仿生材料的研究熱點之一，或可代替手術縫合線或鉚釘用於封閉傷口。

壁虎的分級結構

10 章魚、吸盤魚仿生膠黏劑

章魚的手臂上覆蓋著用作肌肉液壓調節的錐狀吸盤，使其能夠黏附在光滑、粗糙或不規則的各種表面。受章魚吸盤黏附策略啟發，研究者開發出了多種表面圖案化的可逆組織黏性材料，部分材料在乾燥表面和潮濕表面上顯示出出色的黏附能力，可用於為止血、傷口護理等。

（a）章魚吸盤結構；（b）髖臼結構；（c）黏附過程

11 常春藤仿生膠黏劑

常春藤之所以能“抓住”陡峭牆壁，並對其施加強大的黏附力，以致可以從牆體上撕下磚塊並破壞建築物外牆，是因為它能分泌球狀糖蛋白納米顆粒。

常春藤所採取的粘附策略啟示了我們改變聚合物的水分散狀態從而改變其流動性，能夠使膠黏劑更好地浸潤並滲透到所黏結的表面，為醫用膠黏劑的開發提供了新思路。

（a）常春藤枝附着在牆上；（b）常春藤納米顆粒的 AFM 圖；（c）常春藤納米顆粒的交聯和黏附過程

12 蛞蝓仿生等其它仿生膠黏劑

蛞蝓能分泌一種由電荷相互作用構成的堅韌基質和貫穿其中的陽離子蛋白組成的黏液，使蛞蝓能強力黏附在其爬行表面。

受此啟發，開發出一類生物組織黏附強度高、韌性好的高強韌固態膠黏劑，對生物組織的濕態黏附能量高達1000 J/m2以上，為纖維蛋白膠（應用最廣的醫用膠黏劑）的100倍以上。

（a）蛞蝓照片；（b）絨蟲防禦時分泌的黏液； （c）樹蛙腳墊的照片和其腳墊上六邊形結構的 SEM 圖像

聚合物基仿生醫用膠黏劑作為一種“萬金油”產品，被廣泛用作黏合劑、止血劑或密封劑，用於軟組織傷口閉合或硬組織損傷修復等組織再生修復領域；或作為藥物載體用於局部給葯，用於腫瘤切除後防複發轉移等；或者在醫療美容領域用於抑制疤痕生成。

相對於手術傷口黏合和日常傷口護理市場，以糖尿病足為代表的慢性傷口再生修復以及醫療美容和微整形是醫用膠黏劑更加龐大的潛在市場。這些膠黏劑能夠提供諸如抑炎、抗菌、抑制疤痕生成等功能性。

未來，多功能通用性醫用膠黏劑或特定功能的醫用膠黏劑必將層出不窮，應用場景更加廣泛。進而，隨着人們對組織傷口修復質量的要求進一步提高，具有預防疤痕生成或祛疤（減輕已有疤痕）的功能化膠黏劑也將是醫用膠黏劑發展的重點方向，其成功開發將極大拓展醫用膠黏劑在醫療美容領域的應用。

原文：吳可可，趙益濤，吳敏，李越，胡志奇，盧智慧，郭金山. 聚合物基仿生醫用膠黏劑的開發與應用. 功能高分子學報 2021