專訪惟亞德生物：調控腫瘤微環境代謝和炎症，重組溶瘤腺病毒劍指「無葯可治」的實體瘤

百年以前，腫瘤起源於代謝及慢性炎症的學說已經興起。

19世紀中葉，德國病理學家rudolf virchow發現腫瘤組織中有大量炎症細胞的浸潤，提出腫瘤起源於慢性炎症的猜想。20世紀初，otto warburg教授發現，即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細胞也傾向通過糖酵解將葡萄糖代謝為乳酸。這一發現後被稱為warburg效應，拉開了腫瘤代謝研究的序幕。

近年來，隨著代謝組學發展，炎症、腫瘤相關研究不斷深入，醫學界已明確非可控性炎症（持續遷延的慢性炎症）參與腫瘤的發生、發展、惡變、侵襲、轉移、免疫逃逸及惡病質等每個環節，同時也與抗癌治療的療效密切相關。引發慢性炎症的有生物、物理及化學因素，機體代謝紊亂、精神也參與其中。

例如，胃癌與幽門螺桿菌感染引起的潰瘍性炎症相關；鼻咽癌、肝癌、宮頸癌分別與eb病毒、肝炎病毒和hpv感染引起的持續慢性炎症相關；而結直腸癌與結腸息肉（增生性炎症）相關。另外，肥胖及抑鬱等通過引起的系統性炎症和代謝紊亂，參與腫瘤的發生髮展，並與治療療效密切相關。

因此，如何消除慢性炎症和糾正代謝紊亂，以增強抗腫瘤及並發疾病的療效，仍是全球腫瘤治療領域的重要科學問題，其中或蘊藏著腫瘤治療的破局之道。

南京惟亞德生物醫藥有限公司（後簡稱「惟亞德」，virother）聚焦促腫瘤慢性炎症和代謝紊亂（尤其是脂質代謝異常），開發全球首創的重組溶瘤病毒藥物，藉助溶瘤病毒特有的優勢來消除tme中的促腫瘤炎症、糾正脂質代謝紊亂。核心管線產品重組nv-a01腺病毒注射液處於註冊Ⅰ期臨床試驗階段。動脈網採訪到南京大學醫學院腫瘤學博導、惟亞德創始人兼總經理魏繼武教授，談談從調控腫瘤微環境的炎症和代謝出發，溶瘤病毒如何在三陰性乳腺癌、複發腦膠質瘤、晚期胰腺癌等臨床無葯可治的適應症發揮作用。

魏繼武，畢業於華中科技大學臨床醫學，從事8年外科、神經外科臨床，德國烏爾姆大學醫學院博士、德國烏爾姆大學及德國慕尼黑大學醫學院博士後，後任南京大學醫學院腫瘤學教授、博導，深耕溶瘤病毒治療近20年，從事調控腫瘤炎症、免疫及代謝微環境的重組溶瘤病毒等的腫瘤藥物研發，申請溶瘤病毒相關發明專利15項。

溶瘤病毒（oncolytic virus, ov），一類傾向性感染腫瘤細胞並在其中快速複製的天然或基因重組的病毒，對正常細胞損傷小，具有良好的安全性。溶瘤病毒兼具溶瘤、激發機體產生抗腫瘤免疫反應和高效表達重組蛋白的多種抗腫瘤機制，是一個非常優秀的抗腫瘤藥物開發平台。

魏繼武教授認為，溶瘤病毒根據其作用機制可大致分為3類：以單純增強溶瘤能力為導向（如安科瑞）、以激活免疫為導向（如t-vec）、以糾正實體腫瘤微環境的炎症和代謝紊亂為導向。目前市場開發的絕大部分溶瘤病毒屬於前兩類，惟亞德產品管線則屬於第三類，目前全球還沒有同類產品進入臨床。

魏繼武教授談到，「一味地殺死腫瘤細胞（包括化療、放療和免疫治療），並不能改善孕育惡性腫瘤細胞的『土壤』，否則只是類似『割韭菜』的治標行動。治療一定要針對疾病的本質採取有效措施，治標與治本同步，才能產生好的長期療效。癌症的本質是一種代謝病、是一種不癒合的慢性炎症，所以癌症的治療也要從其源頭入手，改良孕育惡性細胞的『土壤』，即糾正tme中脂質代謝紊亂和抑制促腫瘤炎症」。

脂質代謝紊亂和慢性炎症二者常常是相互促進，炎症是點燃脂質紊亂的「兩把火」，而脂質又給慢性炎症火上澆油，兩者的「勾連」常導致多種重大慢性疾病的發生，如腫瘤、肥胖、動脈粥樣硬化、神經退行性改變、自身免疫性疾病等。

因此，惟亞德生物團隊利用重組溶瘤病毒在tme所高效表達的特異性蛋白，來糾正脂質紊亂並抑制促腫瘤炎症。目前首個管線產品重組nv-a01腺病毒注射液針對三陰乳腺癌、晚期肝癌及其他惡性實體腫瘤的適應症已進入Ⅰ期臨床試驗；與此同時，團隊完成了在複發的高級別腦膠質瘤患者中的安全及臨床推薦劑量的探索，目前正開展拓展劑量臨床藥效研究。此外，同樣是全球獨創、調控脂肪酸代謝的重組vrt-g01腺病毒注射液，已進入中試階段，聚焦晚期胰腺癌；另有多個儲備管線均完成臨床前的藥效和相關機制研究。

據悉，nv-a01是一款糾正腫瘤微環境膽固醇代謝紊亂和抑制多個炎症通路的產品，為重組人5型腺病毒。魏繼武團隊曾做過多種溶瘤麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒和腺病毒，而惟亞德選擇5型腺病毒，主要原因是這一毒株曾作為我國首個（2005年）獲批上市的溶瘤病毒產品（安科瑞）骨架，具有安全性高、政策風險小、上下游工藝成熟等產業化優點。

基於重組人5型腺病毒骨架，惟亞德團隊插入了調控膽固醇代謝和脂肪酸代謝的蛋白表達基因。體外藥效學研究顯示，nv-a01感染細胞後能夠大量表達並分泌載脂蛋白a1 (apoa1)。apoa1是高密度脂蛋白（hdl）的主要蛋白質成分，而hdl在調節膽固醇逆向轉運、維持細胞膽固醇穩態中起著關鍵作用。nv-a01在多個種屬的細胞中，包括人、恆河猴腎細胞、小鼠、大鼠和倉鼠的細胞，均能夠引起顯著的膽固醇外流。

魏繼武教授將nv-a01的作用機制類比為tme中的「去污劑」和「消防員」：nv-a01生成的apoa1是人體內高密度脂蛋白的重要組成成分。作為雙親性分子，它既能夠結合tme間質液中異常積聚的膽固醇，將其轉運到肝臟代謝，使原本「油膩」的腫瘤微環境變得乾淨清爽，易化免疫細胞的遊走，而且顯著降低腫瘤細胞自身的侵襲、轉移、逃逸免疫殺傷等能力；同時apoa1還能夠給腫瘤相關巨噬細胞定點「瘦身」，使其更有「胃口」吞吃腫瘤細胞並激活抗腫瘤免疫。另外，apoa1還可以作為「消防員」，撲滅tme中的「兩把火」即炎症，尤其是nfkb和stat3等促腫瘤炎症通路。

膽固醇代謝紊亂是多種癌症的標誌，包括膠質母細胞瘤、結直腸癌和乳腺癌。基於此，nv-a01適應症包括膠質瘤、三陰乳腺癌、肝癌和一些與膽固醇紊亂相關的腫瘤。

■ 膠質母細胞瘤（gbm）

我國腦膠質瘤發病率約為9.6萬/年，其中（who劃分）4級的膠質母細胞瘤的年發病率約為6萬，中位總生存期低於1年。gbm患者複發率接近100%，一旦複發，病程會迅速惡化，生存期通常不超過半年，對患者、家庭和社會構成巨大的痛苦和經濟負擔，也給臨床治療帶來巨大的挑戰。

7月20日，南京大學魏繼武等團隊在《nature communications》上發表研究論文。研究為gbm中膽固醇代謝異常損害tam/cd8+t軸介導的抗腫瘤免疫的機制提供了見解，並在此基礎上開發了apoa1武裝的重組溶瘤腺病毒（nv-a01）。臨床前研究結果顯示，在多個種屬的原位膠質瘤模型中，可顯著恢復抗腫瘤免疫並建立起特異性長期免疫監測。

nv-a01在複發高級別腦膠質瘤患者中的臨床研究，由皖南醫學院弋磯山醫院江曉春教授和沈傑主任領銜，這也是全球首個基於調控膽固醇代謝的腦膠質瘤臨床試驗。臨床劑量爬坡研究數據顯示，nv-a01顯示出良好的經顱腫瘤內注射的安全性；在目前可供療效評估的2例受試中，影像學評估顯示出良好療效——受試者治療後6—8個月增強mri複查未見腫瘤進展，患者生存狀態良好。目前仍在招募（拓展劑量組）複發高級別腦膠質瘤患者。

■ 三陰乳腺癌（tnbc）

tnbc為雌激素受體（er）、孕激素受體（pr）、人表皮生長因子受體 2（her2）均表達為陰性的一類乳腺癌，約佔所有乳腺癌的12%—17%。因缺乏明確的可操作靶點，開發有效藥物治療進展緩慢。由於tnbc的高度異質性、分化差、侵襲性強、更早且更易發生轉移的特點，通常預後較差，5年生存率不足15%，中位生存期僅為13個月。

流行病學和大規模基因測序研究表明，隨著肥胖、高血糖、高脂血症人群的增加，代謝紊亂普遍出現，導致tnbc發病率增加。促進tnbc進展的潛在代謝異常包括總膽固醇、循環低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、胰島素升高；高密度脂蛋白膽固醇降低。

4月3日，南京大學魏繼武、楊馥銘和廣西醫科大學左曙光共同通訊，在期刊《journal of experimental & clinical cancer research》上在線發表研究論文。研究闡明了膽固醇在tnbc進展、轉移中的作用和機制，並首次發現apoa1通過抑制膽固醇/脂閥/ikk/foxo3a/krt14軸，顯著降低tnbc的侵襲和轉移，並在恆河猴和敘利亞倉鼠中都表現出良好的安全性、耐受性。

採訪中，魏繼武教授談到，腺病毒（非複製型）是最早進入基因治療的表達載體。回望溶瘤病毒過往發展，不難看出，從增強溶瘤效果（複製型、複製更快）到表達免疫活化因子（插入、改造），殺死腫瘤細胞是主流發展路線。惟亞德的核心理念不是讓病毒最大限度地去殺死癌細胞，而是使病毒作為一個在腫瘤微環境中高效表達的載體。在這一解讀下，惟亞德研發的是一種具有基因治療理念，將代謝、炎症、免疫有機整合的溶瘤病毒產品。

魏繼武教授強調，「如果不糾正實體腫瘤中的脂質代謝紊亂並抑制慢性炎症，所有的治療都會打折扣。而我們的溶瘤病毒產品恰好針對的是這兩個本質環節。讓重組病毒所表達的蛋白兼具降脂的』去污劑』和抑炎的』消防員』的雙重功能，起到有效改良孕育惡變細胞的微環境。環境變得好了，腫瘤細胞也不那麼『惡』了，更重要的是，那些被溶瘤病毒招募到腫瘤微環境中的免疫細胞，也不會『助紂為虐』，而是忠實地發揮它們免疫監視的作用。」

目前，惟亞德已獲得5項中國發明專利、1項美國發明專利及1項日本專利授權，多個pct及歐盟發明專利處於申請階段。隨著臨床工作逐步推進，惟亞德開啟了新一輪融資，正在尋找合作夥伴，儘快推進nv–a01治療膠質瘤的關鍵臨床，分階段啟動vrt-g01胰腺癌的臨床研究，並有望通過「突破性療法」等綠色通道，早日惠及臨床急需患者。

更廣泛的視角下，實體瘤相關代謝紊亂、慢性炎症及腫瘤微環境的研發在全球範圍內如火如荼。jak抑製劑能夠針對那些在癌症免疫治療期間導致複發的慢性免疫調節功能，是值得進一步開展臨床前和臨床研究的策略。例如，今年6月《science》同時刊發了兩項涉及jak抑製劑的研究，展示了免疫調控在腫瘤治療中的巨大潛能。其中一項研究從腫瘤的炎症機制切入，設計了jak+pd-1的聯用方案，nsclc治療中位pfs達到了23.5個月。

魏繼武教授團隊和惟亞德生物也在探索更多臨床急需、無有效藥物的實體瘤適應症：針對晚期實體瘤患者的惡性胸、腹水的重組vrt-ss01腺病毒，針對結腸癌轉移的vrt-tp01以及針對複發腎癌、轉移癌的vrt-lg01等，團隊都期待開發出針對炎症和代謝的新葯，能夠進一步大幅提高患者的生存質量和時間。