新型生物標誌物!南醫大研究學者最新發文:驅動膠質母細胞瘤進展新機制!

2024年03月17日15:35:36 科學 1896
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作者:Sophia

導讀:TGF-β 信號通路與膠質母細胞瘤 (GBM) 的進展密切相關。本研究旨在檢查CircRNA在TGF-β信號通路中的作用。

2024年3月8日,南京醫科大學第一附屬醫院神經外科研究學者在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發表題為「TGF-β-activated circRYK drives glioblastoma progression by increasing VLDLR mRNA expression and stability in a ceRNA- and RBP-dependent manner」的研究論文,研究表明circRYK通過涉及ceRNA和RBP的機制增強VLDLR mRNA的產生和穩定性,從而促進GBM的生長。此外,circRYK的表達與GBM患者的不良預後密切相關。結果表明,circRYK可能作為GBM治療策略的預測性生物標誌物和潛在靶點。

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https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03000-3

研究背景

01

膠質母細胞瘤(GBM)是最具致命性和耐藥性的惡性實體瘤類型之一。儘管GBM的治療已經有所改善,但往往沒有觀察到有利的結果;隨著病情的惡化,患有這些腫瘤的人通常前景黯淡,生活質量差。越來越多的證據表明,膠質母細胞幹細胞樣細胞 (GSC) 在促進腫瘤形成、對放療和化療的耐藥性以及疾病複發方面發揮作用。然而,負責維持GSC致瘤性的具體機制尚不清楚。

轉化生長因子β(TGF-β)是一種多功能細胞因子,在調節膠質母細胞瘤(GBM)的進展和膠質母細胞瘤幹細胞(GSC)的自我再生能力方面起著至關重要的作用。TGF-β活性高的膠質瘤患者的預後比活性低的膠質瘤患者更差。研究表明,TGF-β1 通過激活 LIF 或 Sox2 刺激神經膠質瘤起始細胞 (GIC) 的增殖。抑制 TGF-β 功能通過抑制 ID1 和 ID3 的活性來減少 CD44high/ID1high GIC 的數量。

環狀RNA(circRNA)是一種獨特的非編碼RNA分子。環狀 RNA (circRNA) 分子表現出一個封閉的環狀環,即使在 RNA 核酸外切酶存在的情況下也能保持完整。CircRNA 缺乏明顯的 5' 和 3' 末端,這是線性 RNA 的特徵。CircRNA具有多種功能;例如,它們可以充當轉錄調節因子、RNA 結合蛋白 (RBP) 和 microRNA (miRNA) 海綿。最近的研究表明,circRNAs通過海綿化miRNA或結合RBPs來抑制乳腺癌肝癌胃癌的惡性進展。然而,膠質母細胞瘤中的許多潛在機制尚未確定。

研究進展

02

我們研究了circRYK和miR-330-5p之間的相互作用對VLDLR表達、GBM細胞侵襲性和GSC維持的影響。為了進一步確認ceRNA途徑的可靠性,我們進行了救援測試。抑制 circRYK 導致 VLDLR mRNA 和蛋白質水平顯著降低。此外,當我們抑制 circRYK 敲低細胞中 miR-330-5p 的表達時,circRYK 沉默誘導的效應逆轉(圖 6A-C)。在功能研究方面,Transwell、三維球狀體測定和傷口癒合試驗證實,circRYK下調阻止了GBM細胞進行EMT,並且用miR-330-5p拮抗劑治療逆轉了circRYK敲低的作用(圖6D-I)。此外,我們設計了一個顱內腫瘤模型,以進一步證實當轉染 miR-330-5p 拮抗劑時,circRYK 敲低對顱內腫瘤的影響被逆轉(圖 6J)。此外,miR-330-5p的抑制阻止了circRYK對GSC維持的抑制作用(圖6K-L)。這些結果表明,circRYK作為miR-330-5p海綿(sponge),調節VLDLR表達並促進神經膠質瘤的發展。

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CircRYK 通過 miR-330-5p/VLDLR 通路增強 GBM 細胞 EMT 和 GSC 維持

研究結果

03

在研究中,我們使用轉錄組分析來尋找被TGF-β激活的circRNA。在確認所選circRYK的表達模式後,我們進行了體外和體內細胞功能測定。通過RNA下拉、熒光素酶報告基因和RNA免疫沉澱法分析其潛在機制。

研究發現CircRYK在GBM中的表達顯著升高,這種表型與不良預後密切相關。在功能上,circRYK促進GBM的上皮-間充質轉化和GSC維持。從機制上講,circRYK 海綿 miR-330-5p 並促進癌基因 VLDLR 的表達。此外,circRYK可以通過RNA結合蛋白HuR增強VLDLR mRNA的穩定性。研究結果表明,TGF-β通過circRYK-VLDLR軸促進GBM的上皮-間充質轉化和GSC維持,這可能為GBM的治療提供新的治療靶點。

參考資料:

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03000-3

註:本文旨在介紹醫學研究進展,不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導,請至正規醫院就診。

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