近年來，腸道菌群與心血管疾病之間的關聯不斷被報道。既往研究提示，高血壓患者腸道菌群組成和功能與健康人群存在差異，同時動物和體外層面的研究表明糾正腸道菌群紊亂有助於控制血壓，然而尚缺乏進一步的臨床證據。基於以上研究基礎，蔡軍/鄭樂民團隊開展了一項RCT研究，首次在高血壓患者中進行健康人群腸道菌群移植（FMT）實驗，以評價該種治療方法對於降低血壓的作用[1]。
研究結果顯示，相比安慰劑對照組，接受FMT的患者在干預後第7天表現出顯著更低的診室收縮壓（-4.34 mmHg，95%CI：-8.1~-0.58，P=0.024）。然而，該療效未持續至主要結局評價時間點（30天），兩組30天時診室收縮壓及不良反應均無明顯差異。宏基因組和代謝組學分析表明8個關鍵菌屬、14個菌種及氨基酸相關代謝途徑與血壓存在顯著關聯。因此，該研究探索了FMT治療高血壓的潛力，並提出增強定植和發現有效成分是提高療效的努力方向。
一、研究簡介
該研究在國內7個中心納入被診斷為1級高血壓的18~60歲患者，並排除了1個月內應用抗高血壓藥物或抗生素、益生菌等腸道菌群相關治療，以及其他高血壓研究和心血管重症等情況。根據現有共識，收集17名嚴格篩選的健康志願者糞便，並交由專業團隊製成與安慰劑外觀一致的治療膠囊。隨機分組患者，並在第0，1，7，14，30，60和90天對所有患者進行隨訪。從主要指標來看，基線到第30天兩組的收縮壓（SBP）變化是平行的，FMT組下降了6.28（11.83）mmHg，安慰劑組下降了5.77（10.06）mmHg，未有顯著差異（圖1）。次要指標如舒張壓（DBP）等未見明顯差異，同時在整個研究過程中沒有觀察到嚴重不良事件或各組不良事件的差異。
為了闡明微生物干預對血壓影響的潛在機制，團隊對所有就診時收集的樣本進行了宏基因組分析。從基線到FMT後第14天，組內細菌豐富度（物種數量）逐漸增加，持續到第30天和第60天，但在第90天恢復，在隨訪時與安慰劑組不同。通過與供體宏基因組的比較及與SBP變化的相關性分析，研究初步確定了Eggerthella、Anaerostipes、Leuconostoc和Erysipelatoclostridium等8個菌屬的丰度變化與SBP存在潛在關聯（圖2）。
進一步，團隊探討了腸道菌群變化是否通過代謝穩態調控血壓。通過血漿代謝組學分析，鑒定得到了33種在FMT和安慰劑組間水平出現顯著差異的代謝物，包括醋酸鹽、丁酸等短鏈脂肪酸，谷氨酸、苯丙氨酸、犬尿氨酸等氨基酸以及肉鹼、類固醇等脂代謝相關產物，然而該種變化在治療1個月時基本恢復（圖3）。部分氨基酸的水平變化發現與SBP下降相關，並與一些報道的機會致病菌種存在負相關。
圖1. 血壓隨治療後時間變化情況
圖2. 治療引起的關鍵菌屬與菌種組成變化及與血壓相關性
圖3. FMT影響患者氨基酸水平
二、研究局限性
（1）該研究隨訪期為三個月，而高血壓作為慢性心血管疾病，其治療手段需要更為長期的安全性和有效性評估。此外，重複進行FMT治療是否能恢復降血壓能力有待進一步驗證。
（2）使用口服膠囊進行FMT的干預方式目前仍缺少可供參考的共識，其可重複性受到供體狀態和實驗室操作的挑戰。患者本身腸道菌群個體差異顯著，可能導致了部分患者的移植耐受。
三、通過腸道菌群治療高血壓前景概況
儘管已開發出多種新的藥物治療和介入治療方案，但臨床可用的高血壓治療方法仍十分有限，僅有23%的女性和18%的男性血壓控制良好[2]，全球每年因此導致約850萬人死亡。蔡軍團隊此前的研究在無菌小鼠中通過FMT實驗證實了高血壓患者的腸道菌群具有升高血壓能力[3]，提示糾正腸道菌群紊亂是治療高血壓潛在的新途徑。
迄今為止，已探索了多種調節腸道微生物組的方法，包括益生元、益生菌和抗生素。對益生元或益生菌對高血壓治療效果的薈萃分析顯示[4,5]，SBP分別有-0.9 mmHg（95%CI：-2.5~-0.6）和-2.05 mmHg（95%CI：-3.87~-0.24）的輕微變化。一項病例研究顯示，頑固性高血壓患者在使用廣譜抗生素（萬古黴素、環丙沙星和利福平）後血壓有所改善。在DOCA-鹽誘導的高血壓動物模型中，高纖維飲食和乙酸（由腸道纖維發酵產生的短鏈脂肪酸）顯示出降壓和保護靶器官的作用。此外，乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌在治療高血壓中的療效正通過持續的臨床前和臨床研究進行評估。
受限於對導致高血壓微生物的理解和鑒定不足，僅針對高血壓治療的特定腸道菌群改善策略目前尚未被建立，因此移植健康個體菌群以期重建腸道整體環境的FMT方法可用於初步評價高血壓「腸治」的可行性。當前，FMT僅被用於難治艱難梭菌感染等少數疾病，需要進一步優化干預手段以提高治療效果。在該研究中，使用了凍干微生物群和膠囊載葯形式，有效保持了微生物活性，並一定程度上提高了患者依從性。嚴格的捐贈者篩選是避免感染等治療風險的關鍵。
四、結語
綜上所述，在本項針對高血壓患者的首次FMT隨機對照臨床研究中，口服健康菌群膠囊在不引發安全性問題的基礎上實現了血壓的短期降低。然而，隨著時間推移這種血壓降低作用逐漸消失，最終與安慰劑對照沒有差異。應用FMT方案治療高血壓需要進一步提高菌群定植能力和可重複性。發現參與血壓調控的具體微生物物種和代謝產物，從而實現精準遞送是提高菌群移植治療高血壓能力的潛在方向。
專家簡介
蔡軍 教授
主任醫師，博士生導師
北京安貞醫院院長、北京市心肺血管疾病研究所所長，首都醫科大學心血管病學系主任，北京市心血管轉化研究重點實驗室主任。
中華預防醫學會高血壓專業委員會主任委員、中華醫學會心血管病學分會常委兼高血壓學組副組長、中國醫師協會高血壓專業委員會副主任委員、海峽兩岸醫藥衛生交流協會高血壓專業委員會主任委員。
曾獲國家傑出青年基金、科技部中青年科技創新領軍人才、教育部新世紀優秀人才、中國青年科技獎、茅以升青年科技獎等，主持科技部973項目、國自然重點項目等國家級課題多項。
鄭樂民 教授
北京大學心血管研究所副所長，北京大學基礎醫學院黨委委員，北大博雅特聘教授；全國重點實驗室主任助理，基礎醫學院心腦血管和代謝學科群副主任。國家「萬人計劃」科技創新領軍人才（萬人2023）；國家「萬人計劃」青年拔尖人才（青拔2015）；國家「優秀青年基金」獲得者（優青2014）；教育部「新世紀人才」人才基金。作為第一完成人獲得2022年北京醫學科技獎一等獎和2022年度北京市科學技術獎二等獎。
參考文獻
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[2] Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021;398(10304):957-80.
[3] Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome. 2017;5(1):14.
[4] Evans CE, Greenwood DC, Threapleton DE, Cleghorn CL, Nykjaer C, Woodhead CE, et al. Effects of dietary fibre type on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of healthy individuals. J Hypertens. 2015;33(5):897-911.
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