從牛痘與天花到全民抗疫：穿越百年周期的疫苗故事 | 紅杉醫療行研

【編者按】作為人類對抗傳染病的一個重要手段，疫苗的出現無疑是人類公共衛生髮展史上最重要的里程碑之一。從18世紀英國出現的接種牛痘以預防天花，到21世紀以新冠肺炎病毒為代表的疾病大流行，疫苗都在其中扮演著不可磨滅的作用，且挽救了數以億計的人們的生命。

縱觀自18世紀初以來兩百餘年的疫苗發展史，幾乎每一種新疫苗的出現都伴隨著技術路徑的迭代以及對於特定疾病的預防乃至治療手段的革新。1881年，第一支減毒活疫苗的出現，為後續針對多種疾病的減毒、滅活疫苗的研發奠定了堅實基礎；1921年，第一支結核病疫苗（BCG）的出現對於控制結核病的大肆傳播發揮了關鍵作用；1979年，首個針對乙型肝炎病毒（HBV）的疫苗同時也是首個使用重組DNA技術的疫苗獲批；次年，首個多糖-蛋白結合疫苗獲得成功，意味著疫苗通過與蛋白質載體結合來增加細菌多糖的免疫原性成為可能。

從減毒活疫苗、滅活疫苗到重組蛋白（亞單位）疫苗、病毒載體疫苗，再到當前新冠疫情之下廣被討論的mRNA疫苗，技術的迭代離不開一代又一代科研院所、製藥企業以及科學家們的不懈努力，為影響人類生命健康安全的疾病提供新的預防以及治療手段。帶來社會價值的同時，被稱為「隧道盡頭的光芒」的疫苗也毫無疑問地催生了巨大的市場，產生了顯著的商業價值。根據美國CDC披露，截至2017年末，全球在研的新疫苗品種有將近300個，市場規模達數百億美元。除常見的傳染性疾病等領域，同時在向著癌症、自身免疫疾病等領域拓展。

技術與創新，商業與市場，健康與生命。這是屬於疫苗的故事。

【紅杉醫療行研】旨在探索那些在未來醫療發展趨勢中將扮演重要角色的技術領域。全景式掃描搭配穿透式解讀，這裡會有來自行業中前沿的研究報告，也會有來自紅杉醫療投資團隊對於一線市場的真知灼見。我們與你一起探索醫療未來的未至之境。

註：本篇內容編輯整理自紅杉中國醫療投資團隊2019年行研報告《疫苗行業的商業機會》

長周期、高壁壘的疫苗研發

從發現一種疾病，到為其開發一款新的疫苗產品，需要多長時間？答案你可能想像不到。

以一度關注度很高的HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗為例，這個數字是32年。

1974年，德國病毒學家Harald zur Hausen首次發現了HPV病毒，並且提出了HPV感染與子宮頸癌存在著密切關係。32年之後的2006年，由美國默沙東公司研發的全球首支HPV疫苗才獲得了FDA批准正式上市。

如果換成大名鼎鼎的脊髓灰質炎疫苗，時間則可能要更長些。1909年，Karl Landsteiner和Erwin Popper兩位醫生在維也納首次成功分離出了脊髓灰質炎病毒，而直到20世紀50年代電子顯微鏡可用時，研究人員才得以能夠看到脊髓灰質炎病毒本身，第一個滅活脊髓灰質炎病毒疫苗（IPV）一直到1955年才被正式批准。從病毒發現到疫苗出現，歷時46年。

當然，如果從一款疫苗研發立項開始算起，那時間則要顯得相對短一些。從歐美成熟市場的經驗來看，一款創新疫苗從概念到上市，整個過程一般需要8-12年。但這僅僅是平均水平。事實上，即便是從開始研發算起，很多重要的疫苗也都經歷了20年甚至30年的時間。例如，流感疫苗的研發歷時14年，HPV疫苗的研發歷時23年，乙肝疫苗的研發歷時38年。

漫長的研發時間對應的是高額的研發投入。根據Tufts Center 2018年發表在Lancet Glob Health上的一則文獻顯示，通過對2010年至2017年間出現的疫苗進行統計分析，平均每款疫苗從立項到上市的研發投入可以達到10億美金。

而需要注意的是，隨著已知機理的疫苗品種逐漸開發殆盡，未來新疫苗研發的成本或許仍將逐步上升。

事實上，疫苗領域一直被看作是進入壁壘頗高的一個行業，而研發投入或許是其中最不重要的一個原因。

首先，高進入壁壘體現在疫苗研發對於臨床規模的要求之上。與創新葯通常僅需幾百人不同，疫苗相關的臨床試驗樣本數通常要求在幾千人到上萬人，且需要做長期的隨訪，觀察期一般都長達5年以上。

仍然以HPV疫苗為例。2016年7月18日，GSK的二價HPV疫苗「希瑞適」在國內獲批上市，成為中國首個上市的HPV疫苗，然而其三期臨床隨訪時間長達8.4年，樣本數也達到了7466人之多。

其次是較低水平的成功率。從臨床一期到上市，一款疫苗的平均成功率大概在16%左右。不過值得注意的是，這樣的成功率水平已經還是比新葯研發的成功率（10%左右）略高一些。

最後是嚴格的生產以及質量控制要求。一般來說，如果是創新葯的生產，最主要的問題可能在於如何放大並保證穩定產量，除極個別治療方法外，大部分的創新葯生產過程相對可控。然而疫苗卻不同，不管是菌毒株的篩選、保護還是產業化轉化，都是一個難度頗大的事情。此外生產工廠及設備的高投入、存儲及運輸環節的高要求，都成為了疫苗行業進入壁壘較高的關鍵原因。

以新冠疫情爆發之初最受關注的mRNA疫苗為例，普通疫苗的儲存條件一般是2-8℃，而美國輝瑞公司宣稱其研發的mRNA新冠疫苗在此溫度冷藏條件下僅可保存5天。如果需要長期保存，其需要放置到零下70℃的環境下。這無疑對於冷鏈儲存和運輸條件提出了非常高的要求。

傳統品種的新技術平台更新

新冠肺炎疫情爆發之初，全球各國都迅速啟動了相關疫苗的研發，一時間爭論得最激烈的話題之一，正是技術路線之爭。彼時，一共有包含重組蛋白疫苗、核酸疫苗、滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、流感病毒載體疫苗等五種技術路線的新冠候選疫苗，每一種都有其忠實擁躉。

實際上，縱觀自18世紀初以來兩百餘年的疫苗發展史，幾乎每一種新疫苗的出現都伴隨著技術路徑的迭代以及對於特定疾病的預防乃至治療手段的革新。最早的技術路線就是減毒活疫苗。1881年，法國知名的微生物學家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）發現Pasteurella multocida的培養物隨著時間的推移而逐漸失去毒力，他將這一過程命名為「減毒（attenuation）」。基於此，他開創性地使用減毒炭疽桿菌進行了免疫預防實驗，其研發的第一支減毒活疫苗的出現，也為後續針對多種疾病的減毒、滅活疫苗的研發奠定了堅實基礎。包括第一支結核病疫苗、第一個脊髓灰質炎疫苗、第一個麻疹疫苗、第一個風疹疫苗都屬於減毒活疫苗。

相對與減毒疫苗仍然保留一些毒性，滅活疫苗則是將病毒完全「殺死」。一般來說，滅活疫苗通過在細胞基質上對病毒進行培養，然後用物理或化學方法將具有感染性的病毒殺死，但同時保持其抗原顆粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。主流的甲型肝炎疫苗、EV71手足口疫苗、流感疫苗都是滅活疫苗，脊髓灰質炎疫苗也有滅活的版本。

減毒疫苗與滅活疫苗因為發展的歷程更久，當前也已經是最為成熟的兩個技術路線。但經歷了多個不同技術的發展，疫苗領域也產生了不少新的技術路線，比如病毒載體疫苗。其是技術成熟程度僅次於滅活疫苗、重組蛋白（亞單位）疫苗的一類疫苗。其將特定改造的病毒作為遺傳信息的載體，用基因工程技術將外源性抗原基因植入到病毒基因組內，並轉染細胞獲得重組病毒。獲得的重組病毒能在機體內利用宿主的遺傳物質進行表達目的抗原蛋白，並誘導機體產生相應抗體，從而達到免疫接種的目的，埃博拉疫苗即屬於此類。

但傳統品種的新技術平台也正在逐步替代陳舊技術。綜合免疫原性、安全性、抗體特異性、有效性以及儲存條件等多個方式來看，目前較好的疫苗技術平台主要是mRNA和重組蛋白兩種。

近年來為人所熟知的HPV疫苗就屬於重組蛋白（亞單位）疫苗。這種疫苗實際上是將某種病毒的目的抗原基因構建在表達載體上，將已構建的表達蛋白載體轉化到細菌、酵母或哺乳動物或昆蟲細胞中，在一定的誘導條件下，表達出大量的抗原蛋白，通過純化後，即可製備為疫苗。新一代帶狀皰疹疫苗也屬於此類疫苗。通過下圖可以看到，2017年GSK的重組帶狀皰疹病毒疫苗Shingrix上市後，憑藉其明顯優勢的保護力迅速地替代了上市也不太久的滅活帶狀皰疹疫苗，實現了技術迭代。

同時，重組蛋白疫苗技術平台還具備高安全性與高抗體特異性的特點，紅杉中國所投資的創新型疫苗公司瑞科生物所研發的新冠疫苗，即屬於此類。2022年5月，瑞科生物綜合運用新型佐劑、蛋白工程平台等技術平台研發的下一代重組蛋白新冠疫苗ReCOV臨床試驗申請已獲得國家葯監局葯審中心批准，且在海外已開展多項臨床研究。

相較於重組蛋白，mRNA技術路線所引發的行業關注則更為顯著。相較於傳統疫苗，mRNA疫苗明顯有多重優勢，在生產工藝、開發工藝的簡易程度上，還是研發速度上，都具備顯著的優勢。這也是mRNA疫苗在人類與新冠病毒的對抗中扮演了重要角色的原因。mRNA疫苗雖然是一項全新的技術，仍然沒有長期使用的經驗，但在新冠疫苗上已經在大範圍人群中得到了廣泛使用，目前觀察到的安全性和有效性尚令人滿意。新冠疫情期間，由紅杉中國參與投資的Moderna針對mRNA新冠疫苗的研發就創下了疫苗研發的最快紀錄，從識別病毒——新型冠狀病毒——到研發出可用於人體測試的疫苗，僅用了42天。紅杉中國投資的斯微生物則是國內mRNA疫苗領域的先行者。

也正是基於以上特點，紅杉中國醫療投資團隊認為，具備mRNA疫苗領域核心技術的企業值得密切關注。與其他疫苗不同，mRNA疫苗最主要的挑戰還在於如何更有效地表達抗原蛋白，增強產品的穩定性，讓產品在體內表達的時間更久和更安全。而由於mRNA藥物非常不穩定，進入體內後被快速降解。所以利用序列設計、生產技術和遞送技術提高mRNA的穩定性和表達效率是mRNA疫苗研發核心技術與門檻。

不容忽視的商業化屬性

根據美國CDC披露的數據，截至2017年末，全球在研的新疫苗品種有將近300種。值得注意的是，除了常見的傳染性疾病等領域，疫苗的研發也正在向著癌症、自身免疫疾病等領域拓展。而包括成癮性疾病、過敏反應、糖尿病、阿爾茨海默、HIV、丙肝等目前尚不能很好滿足治療或預防需要的疾病領域，則更是未來疫苗的研發方向。

之所以會有如此現象，不能否認與疫苗優秀的商業化屬性密不可分。一般來說，優質疫苗上市後由於預防屬性且市場准入環節較少，3-5年後往往就能達到銷售峰值。尤為重要的是，與創新葯上市後可能會面臨的專利懸崖以及政策原因所導致的大幅降價不同，疫苗的價格體系較為市場化，從歷史經驗來看，沒有明顯降價趨勢。

除此之外，疫苗本身技術與產品迭代速度較慢，上市之後往往也能保持較高的銷售額且維持良好的競爭格局。綜合來看，疫苗產品的生命周期相對較長，同時具有放量曲線陡峭且技術迭代慢的特點，產品上市後現金流實現較快且平台期較長。因此優質疫苗的商業化屬性不亞於一般治療性的創新葯。

尤其是大品種的上市往往在當年即可給所屬企業帶來營收上的大幅增長。以默沙東為例，2012年由默沙東研發的9價HPV疫苗在美國上市，當年即帶動默沙東疫苗業務收入增幅達30%，隨後其收入穩定在50億+；2016年9價HPV在中國獲批上市又帶來了新一波增長。

2017年，GSK的帶狀皰疹疫苗Shingrix上市，帶動了隨後三年收入的迅速增長，該疫苗2019年單苗收入貢獻達23億。

輝瑞的肺炎球菌疫苗Prevnar13可能更是疫苗生命周期長的一個典型代表。該疫苗2009年由惠氏上市，輝瑞2010年收購了該疫苗，2015年的銷售額達到峰值62億美元，2019年銷售額仍有57億美元。

即便將視線切換回國內，我們也可以看到國內疫苗企業的收入也體現出了很強的跟隨大品種上市的「脈衝特徵」。

以科興生物為例，歷史期間其主要依賴甲肝疫苗等收入貢獻，收入相對穩定。而EV71疫苗於2017年下半年上市，2018年第一個完整財年收入就超過了10億收入貢獻，2019年收入維持穩定增長。新冠疫情期間，科興生物新冠疫苗給公司帶來的利潤則超過千億。

但在優秀的商業化能力之外，如果對全球銷售額前十大疫苗品種進行分析，很容易發現全球前十大疫苗里幾乎都是各自疾病的創新疫苗，只有流感疫苗由於季節性導致的產能限制，因此不是一家獨大，可以判斷疫苗研發的可選方向較為受限。而另外值得一提的是，全球前十大疫苗全部由四大疫苗企業生產，也體現了疫苗行業高度集中的特點。

小結：疫苗市場展望

從市場規模來看，未來全球疫苗市場的增長潛力無疑是巨大的。2018年，全球疫苗市場規模已經達到了約305億美元，在所有治療領域中位列第四位。而根據EvaluatePharma預測，2024年全球疫苗市場規模將達到448億美元，年複合增長率約6.6%，增長潛力較大。

而中國疫苗市場的想像空間可能更為巨大。由於成熟市場往往有著更高的人均疫苗消費以及接種率，中國目前在人均疫苗消費方面顯著落後於發達國家水平。以流感疫苗為例，2011年美國流感疫苗覆蓋率接近40%，而中國的流感疫苗平均接種率在2018年甚至還不到2%。如果按照疫苗市場規模/GDP作為各國滲透率的標準，中國0.03%的滲透率也低於其他成熟地區甚至全球平均水平。

但可以預見的是，隨著民眾消費能力的提升，以及優質疫苗供應的增加、政府對預防性醫療保健支出的不斷增加以及政策支持力度的不斷加大，中國疫苗市場即將迎來顯著增速。

紅杉中國醫療投資團隊分析認為，在各方綜合因素考量下，以下疫苗產品或將得到利好：

1、部分大品種傳統疫苗滲透率會顯著增長：

隨著產品質量、供應量和政府及個人支付能力和意願的提升，一些大品種疫苗的滲透率提升能夠帶來行業顯著的市場增量。

2、進口替代+海外出口疫苗：

部分疫苗之前只有進口產品，隨著國產產品上市可及性提升，進口替代和新增市場會給國產疫苗帶來明確的機會。同時國內優秀企業的部分品種在海外也有國際競爭力，我們將看到這些企業在獲得國際認證後走出國門帶來海外銷售。

3、創新疫苗：

部分國產創新疫苗已經取得了巨大的商業成功，如EV71（科興/昆明所）；

未來能夠彌補未滿足需求的產品會帶來更多的機會，如肺炎球菌疫苗、RSV疫苗、國產聯苗等。